Diagnostic prénatal 2008

Synthèse  Tableaux et figures complémentaires

Quelques chiffres clés et leur contexte

Les activités de diagnostic prénatal s’entendent des « pratiques médicales ayant pour but de détecter in utero chez l’embryon ou le fœtus une affection d’une particulière gravité » (Article L 2131-1 du code de la santé publique).

Sur le plan biologique, le diagnostic prénatal (DPN) se rapporte à des prélèvements soit sur le fœtus ou ses annexes (liquide amniotique, villosité choriale, sang fœtal) soit sur le sang de la mère. Ces prélèvements permettent un diagnostic ou une probabilité d’atteinte de ce fœtus.

Les techniques d’analyse employées sont la cytogénétique pour l’étude du nombre et de la forme des chromosomes, la génétique moléculaire pour les études de l’ADN fœtal et toutes les autres disciplines biologiques (hématologie, immunologie, maladies infectieuses, biochimie fœtale) qui mettent en évidence une pathologie fœtale délétère.

Le nombre de laboratoires autorisés est très hétérogène entre les activités et varie de 2 pour l’hématologie et l’immunologie à 96 pour la biochimie et les marqueurs sériques.

Tableau DPN 1. Résumé de l'activité de DPN 2008

Techniques d'analyse	Nombre de laboratoires autorisés	Nombre de laboratoires ayant eu une activité en 2008*	Nombre de fœtus étudiés	Nombre de diagnostics positifs
Cytogénétique	73	71	83 576	3 948
Génétique moléculaire	50	48	3 147	500
Biologie infectieuse	49	48
Parasitologie seule		0	1334	117
Virologie seule		24	5 430	155
Parasitologie et virologie		24
Hématologie	2	0
Immunologie	2	1	2	0
Biochimie fœtale et marqueurs sériques	96	92
Maladies héréditaires		6	116	15
Hormonologie		4	92	21
Défaut de fermeture du tube neural		23	10 876	236
Marqueurs sériques		86	666 262a	505b
* En cytogénétique un centre ayant eu une activité en 2008 était manquant : le CHU de Montpellier (a) Nombre de femmes testées (b) Nombre de trisomies 21 diagnostiquées

Exhaustivité et qualité des données

Les activités de diagnostic prénatal font l’objet d’un suivi d’activité annuelle sur un modèle de dossier fixé par arrêté du Ministre chargé de la santé. Au vu des difficultés rencontrées l’année passée dans la compréhension de certains items qui avaient entraînées une certaine hétérogénéité des réponses, certaines parties de ces bilans d’activité ont été restructurées et certaines questions reformulées. Par conséquent, les comparaisons avec les données antérieures doivent rester prudentes.

Un seul centre de diagnostic prénatal (DPN) n’a pas transmis son bilan d’activité pour l’année 2008, en cytogénétique. Grâce au contrôle de qualité systématique auprès des centres, la qualité des données continue de s’améliorer, même si elle reste hétérogène entre les domaines d’activité.

Les bases de données ont été figées le 18 mars pour le CPDPN et le 22 mars pour le DPN, intégrant les corrections transmises à cette date. En l’absence de réponse des centres, certaines données sont encore manquantes ou incohérentes. Toutefois, le taux de réponse atteint à cette date était très bon.

Activité de cytogénétique

La baisse du nombre de fœtus sur lesquels a été réalisé un caryotype est significative (- 6,8%). Cette baisse est associée à une baisse équivalente en termes d’anomalies dépistées. Ce mouvement est à rapprocher des objectifs affichés par les professionnels d’une meilleure efficacité dans le dépistage. La baisse porte en effet sur les indications posées pour signes d’appel biologiques (Tableaux DPN 2 et DPN 3).

Quant aux examens provoqués par le seul âge de la mère, la baisse enregistrée (-8%) doit être rapprochée de l’augmentation du nombre de femmes âgées de plus de 38 ans (+15%) qui se soumettent au dépistage par les marqueurs sériques maternels et un calcul de risque.

Le taux élevé de pathologies observées dans cette cohorte (2,6%) justifie à lui seul cette pratique.

Comme on pouvait s’y attendre, le nombre de caryotypes réalisés à partir de villosités choriales continue de croître (+9,5%).

On note également que 4 fois sur 5, un 2^ème prélèvement est réalisé pour préciser ou compléter un diagnostic. Une fois sur cinq seulement, il s’agit d’un échec direct du diagnostic (Tableau DPN 5).

Le recours à une interruption médicale de grossesse (IMG) reste très lié au type d’anomalies chromosomiques et leurs séquelles éventuelles : pour les trisomies 21, 18, et 13, l’IMG est très majoritairement choisie par les couples (plus de 80% d’IMG).

En revanche, lorsque les conséquences phénotypiques de l’anomalie chromosomique ne permettent pas d’évaluer le pronostic à long terme, il apparait que c’est la gravité des signes échographiques plus que l’anomalie chromosomique qui orientera la décision du couple. Ainsi, le taux élevé d’IMG dans le cas de découverte d’une monosomie X est plus l’expression de la gravité du signe d’appel échographique (hygroma, syndrome malformatif) qui a motivé le caryotype que celle de la découverte de cette anomalie chromosomique.

Tableau DPN 2. Nombre de caryotypes fœtaux et nombre d'anomalies déséquilibrées selon l'indication

	2006			2007			2008
Indication	Nombre de caryotypes fœtaux	Nombre d'anomalies déséquilibrées	%	Nombre de caryotypes fœtaux	Nombre d'anomalies déséquilibrées	%	Nombre de caryotypes fœtaux	Nombre d'anomalies déséquilibrées	%
Age maternel ≥ 38 ans	32 463	758	2,3	30 677	848	2,8	26 611	704	2,6
Anomalies chromosomiques parentales	783	52	6,6	820	46	5,6	745	43	5,8
Antécédent pour le couple de grossesse avec caryotype anormal	1 894	17	0,9	1 841	41	2,2	1 886	28	1,5
Signes d'appel échographiques avec clarté nucale augmentée de façon isolée avant 13Sa+6j	5 017	847	16,9	5 253	877	16,7	4 951	853	17,2
Autres signes d'appel échographiques	11 953	1 495	12,5	11 875	1 589	13,4	12 117	1 659	13,7
Signes d'appel biologiques : risque ≥ 1/250	37 221	618	1,7	38 377	645	1,7	34 513	621	1,8
Autre	1 855	44	2,4	1 860	40	2,2	1 480	37	2,5
Sans motif médical	1 408	14	1,0	1 153	9	0,8	1 273	3	0,2
Total	92 594	3 845	4,2	94 375	4 100	4,3	83 576	3 948	4,7

Activité de génétique moléculaire

L’activité de génétique moléculaire en diagnostic prénatal (DPN) a augmenté d’un peu plus de 9% entre 2007 et 2008 (2914 DPN en 2008 versus 2697 en 2007). Au total, 500 cas de fœtus atteints de maladie génétique ont été dépistés in utero, ce qui a motivé la réalisation de 411 IMG durant l’année 2009.

La pathologie faisant l’objet le plus fréquemment de diagnostic prénatal reste la mucoviscidose (715 prélèvements fœtaux) loin devant la drépanocytose, pourtant la maladie génétique la plus fréquente en France (6000 enfants naissent drépanocytaires contre 1500 enfants atteint de mucoviscidose). Les diagnostics prénatals sur signes d’appels échographiques représentent près de 72% des demandes de diagnostic prénatal de mucoviscidose (516 demandes) et ont permis de détecter 9 cas de fœtus atteints (1,7 % des demandes de DPN sur signes échographiques). Cela est moindre que le pourcentage attendu (environ 3 % des cas de fœtus avec signes échographiques évocateurs) mais cela peut être lié à la faible spécificité des signes échographiques motivant la ponction.

Dans le cas d’antécédent familial, le nombre de fœtus atteint est théoriquement de 50 % pour les maladies dominantes et de 25 % pour les maladies récessives. Il existe dans un certain nombre de cas des écarts par rapport à ces chiffres théoriques : ainsi, dans le cas du diagnostic de Rett, les 16 fœtus étudiés sont indemnes de la pathologie. Ceci s’explique par le fait que les mutations du gène responsable de cette maladie apparaissent généralement de novo. Néanmoins, le diagnostic prénatal peut être proposé car la possibilité de mosaïcisme germinal ne peut être exclue. Dans d’autres cas, il existe une mortalité embryonnaire accrue chez les fœtus atteints de la maladie (chiffre attendu de fœtus atteint de l’ordre de 16-18 % et non de 25 % dans le cas de l’amyotrophie spinale infantile). Ainsi, les recueils d’activité de 2007 et 2008 indiquent que 17,8% des fœtus testés ont été retrouvés atteints de la maladie. Enfin, le petit échantillonnage peut rendre compte d’écart important par rapport à ces données théoriques.

Il est important de noter que sous l’étiquette « autres affections » sont regroupées près de 190 pathologies différentes montrant l’étendue des diagnostics prénatals proposés en France en 2008. Mais les 20 pathologies (soit 9,5%) détaillées dans le tableau DPN 3 représentent à elles seules 79% des diagnostics prénatals effectués par analyse de génétique moléculaire en 2008.

En 2008, 2 761 fœtus ont fait l’objet de recherche d’anomalies chromosomiques par techniques de génétiques moléculaires (MLPA, PCR quantitative …). Seuls 3% des fœtus ont été diagnostiqués comme atteints. Deux fœtus ont fait l’objet d’un diagnostic prénatal par array CGH et aucun n’a été considéré comme porteur de l’anomalie recherchée. La fiabilité de ces techniques n’est pas appréciable par cette forme de recueil.

En 2008, la seule technique non invasive de diagnostic génétique prénatal a été l’analyse d’ADN fœtal circulant dans le sang maternel. Depuis 2005, aucun cas n’a été déclaré sur les cellules circulantes.

Le nombre de détermination de sexe fœtal augmente légèrement depuis 2006. En revanche celui du rhésus fœtal qui avait augmenté de manière très significative passant de 384 déterminations en 2005 à plus de 2900 en 2007 se stabilise en 2008 autours de 2750.

Tableau DPN 3. Description de l'activité de génétique moléculaire par pathologie en 2008 (Partie 1 sur 2)

Diagnostics réalisés	Nombre de fœtus étudiés	Nombre de fœtus atteints	% fœtus atteints / fœtus étudiés	Nombre d'IMG réalisées	% d'IMG réalisées / fœtus atteints
Autosomique récessif
Mucoviscidose*	715	46	6,4	41	89,1
Mucoviscidose sur antécédent familial	199	37	18,6	34	91,9
Mucoviscidose sur signe d'appel échographique	516	9	1,7	7	77,8
Amyotrophie Spinale*	162	20	12,3	20	100
Amyotrophie Spinale sur antécédent familial	121	20	16,5	20	100
Amyotrophie Spinale sur signe d'appel échographique	41	0		0
Syndrome drépanocytaire majeur	213	49	23,0	30	61,2
Béta-Thalassémie	24	4	16,7	4	100
Polykystose rénale autosomique récessive	29	5	17,2	5	100
Lié à l'X
Adrenoleucodystrophie	6	5	83,3	5	100
Myopathie de Duchenne et Becker	83	33	39,8	32	97,0
Hémophilie	42	24	57,1	15	62,5
Syndrome de Rett	16	0		0
Syndrome de l'X-fragile	129	46	35,7	43	93,5

Tableau DPN 3. Description de l'activité de génétique moléculaire par pathologie en 2008 (Partie 2 sur 2)

Diagnostics réalisés	Nombre de fœtus étudiés	Nombre de fœtus atteints	% fœtus atteints / fœtus étudiés	Nombre d'IMG réalisées	% d'IMG réalisées / fœtus atteints
Autosomique dominant
Dystrophie myotonique de Steinert	145	35	24,1	30	85,7
Dystrophie myotonique de Steinert sur antécédent familial	66	29	43,9	25	86,2
Dystrophie myotonique de Steinert sur signe d'appel échographique	79	6	7,6	5	83,3
Charcot-Marie-Tooth	12	6	50,0	6	100
Maladie de Huntington	32	13	40,6	12	92,3
Neurofibromatose de Type 1	19	6	31,6	4	66,7
Sclérose tubéreuse de Bourneville*	49	27	55,1	26	96,3
Sclérose tubéreuse de Bourneville sur antécédent familial	24	4	16,7	4	100
Sclérose tubéreuse de Bourneville sur signe d'appel échographique	22	22	100	22	100
Achondroplasie*	225	28	12,4	21	75,0
Achondroplasie sur antécédent familial	23	3	13,0	3	100
Achondroplasie sur signe d'appel échographique	202	25	12,4	18	72,0
Rétinoblastome	12	4	33,3	4	100,0
Autres
Disomies uniparentales	304	3	1,0	1	33,3
Syndrome de Prader-Willi/Angelman*	61	2	3,3	1	50,0
Syndrome de PraderWilli/Angelman sur antécédent familial	15	1	6,7	1	100
Syndrome de PraderWilli/Angelman sur signe d'appel échographique	45	1	2,2	0
Cytopathie mithochondriales	20	4	20,0	4	100
Total (hors autres affections)	2 298	360	15,7	304	84,4
Autres affections	616	140	22,7	107	76,4
Total	2 914	500	17,2	411	82,2
* Un centre n'a pas donné le détail pour cette pathologie

Figure DPN 1. Evolution du nombre de diagnostics par analyse de l’ADN fœtal présent dans le sang le maternel depuis 2005

Activité de biologie infectieuse

L’activité de parasitologie est dominée par le dépistage des affections par le toxoplasme. En 2008, pour améliorer le suivi global et en réaction aux recommandations de la Haute autorité de santé (HAS) sur le sujet, le recueil d’activité de toxoplasmose a été modifié. En 2008, les données sont quasiment identiques aux années précédentes.

En virologie prénatale, la demande d’examens a cru de 8% à peu près pour tous les virus testés. Dans le cas des Herpès-Virus, l’augmentation notée est le fait d’une requalification du groupe « autres ».

L’essentiel des résultats positifs correspond logiquement aux affections les plus ubiquitaires (CMV et Parvovirus). On notera aucun cas de fœtus atteint par le virus de la rubéole (Tableau DPN 13).

Quant aux indications, il faut noter la quantité de données manquantes (différence entre les tableaux DPN 12 et DPN 13) qui s’explique par les difficultés pour les laboratoires d’obtenir les renseignements cliniques. Ces derniers restent cependant intéressants pour apprécier les contextes les plus fréquents dans lesquels ces recherches sont entreprises. Ainsi, leurs proportions relatives restent stables avec une nette prédominance des cas d’hypotrophie fœtale isolée, de souffrance fœtale et d’anomalies cérébrales. La croissance brutale de la case « autres », 754 en 2008 vs 90 en 2007, va demander une expertise particulière pour en connaître les motifs.

Activité de biochimie fœtale

La recherche de maladies héréditaires du métabolisme concerne 6 équipes qui possèdent un savoir-faire particulier. Elles regroupent les demandes nationales dont le nombre reste stable d’une année sur l’autre, sauf pour les erreurs du métabolisme du cholestérol et d’oxydation des acides gras dont les diagnostics sont désormais établis par d’autres méthodes. Le recueil d’activité pour ces maladies sera donc supprimé l’année prochaine.

L’activité en hormonologie prénatale est une activité très spécialisée et réservée à des situations exceptionnelles rarement programmables. Elle participe essentiellement à compléter des bilans dans le cadre d’investigations faisant appel à d’autres moyens (génétique moléculaire, cytogénétique, imagerie, etc…) et est donc généralement peu conclusive en tant que telle. Cependant, on note 8 interruptions médicales de grossesses (IMG) pour discordance phénotype/génotype. Il s’agit sans doute de syndromes auxquels ces dosages apportaient une aide diagnostique et n’étaient pas en eux-mêmes seul conclusifs.  

Les nombres de dosages d’alpha-fœtoprotéine (AFP) et de fœtus testés par l’acétylcholinestérase (ACE) dans le liquide amniotique sont constants.

Par ailleurs, 2400 dosages biochimiques dans différents tissus et liquides fœtaux contribuent à explorer le fœtus et les troubles qui le perturbent de manière de plus en plus précise.

Il est encore noté le faible rendement des dosages systématiques. Leur utilité devra être discutée dans les groupes de travail de l’Agence de la biomédecine et, à terme, faire l’objet de recommandations de bonnes pratiques des dosages systématiques de l’AFP.

Activité de marqueurs sériques

L’activité concernant le calcul du risque d’anomalies chromosomiques chez des femmes enceintes à partir d’un dosage sérique maternel reste soutenue. Plus de quatre femmes sur cinq ont recours à ce type de dépistage. Ceci permet de dépister 687 anomalies chromosomiques déséquilibrées dont 71% de trisomie 21. Dans le groupe des femmes âgées de plus de 38 ans qui auraient pu faire l’objet d’un prélèvement fœtal systématique, on remarque que 30 833 femmes ont choisi le calcul de risque, ce qui a évité en théorie à 55% d’entre elles de subir un prélèvement amniotique. Enfin, la procédure de dépistage de la trisomie 21 aboutit in fine à faire un diagnostic chez les femmes de moins de 38 ans ayant eu une amniocentèse pour un risque de 1,5%.

On peut noter que 277 000 femmes ont fait l’objet du triple test en 2008.

La demande de dépistage et les résultats sont stables d’une année sur l’autre depuis trois ans.

On constate que le nombre de femmes de moins de 38 ans considérées à risque est très stable d’une année sur l’autre (7%).

Le calcul de risque avec l’aide des marqueurs sériques maternels permet bien de proposer aux femmes les plus jeunes (<35 ans) du dépistage prénatal des anomalies chromosomiques les plus invalidantes. Dans plus de 80% des cas il s’agit d’une anomalie chromosomique grave ou très grave, dont 2 fois sur 3 une trisomie 21.

Durant l’année 2008, le dispositif de calcul de risque associant la mesure de la clarté nucale et le dosage de marqueurs sériques au 1er trimestre de la grossesse, restait encore du domaine de l’expérimentation. Il correspond, d’après notre recueil qui n’est peut être pas exhaustif, à environ 5 918 tests.

Tableau DPN 4. Nombre de femmes testées par marqueurs sériques du 2^e trimestre et à risque au seuil de 1/250 en 2008

Age	Nombre de femmes testées	Nombre de femmes à risque	% femmes à risque / femmes testées	Nombre d'amniocentèses effectuées	Nombre de Trisomie 21	% de trisomie 21 / amniocentèses	Nombre d'autres anomalies déséquilibrées	% d'autres anomalies déséquilibrées / amniocentèses
≤ 34 ans	535 931	28 721	5,4	14 025	168	1,2	78	0,6
35-37 ans	93 580	15 542	16,6	6 967	137	2,0	66	0,9
Total < 38 ans	629 511	44 263	7,0	20 992	305	1,5	144	0,7
≥ 38 ans	30 833	13 887	45,0	6 377	183	2,9	55	0,9
Total	660 344	58 150	8,8	27 369	488	1,8	199	0,7