Greffe hépatique

Résumé de l'activité

L’activité cumulée de greffe hépatique est de 19 755, dont 437 greffes réalisées à partir de donneurs vivants dirigés depuis 1998. Le nombre estimé de malades porteurs d’un greffon fonctionnel au 31 décembre 2011 est de 10 381 (dont 20 dans des équipes médicales n’ayant plus d’autorisation de greffe).

Tableau F1. Evolution de la liste d'attente et devenir des candidats en greffe hépatique

      

 

Inscription en attente et devenir des candidats

Liste d’attente

Avec un taux de 23,5 pmh, le nombre de malades nouvellement inscrits n’a pas augmenté et même discrètement diminué de 3,2% en 2011 pour la première fois depuis 1998  (22,9 et 24,4 pmh en 2009 et 2010). La progression du taux de nouveaux inscrits pmh enregistrés avait atteint un niveau record de 7,7% en un an et de 29,5% en 5 ans en 2010 avec toute fois une forte disparité régionale. Parmi ces nouvelles inscriptions, 88 concernent des enfants de moins de 18 ans, 638 des receveurs de plus de 55 ans (41,7%) dont 70 de 66 ans et plus, et 135 correspondent à une indication de retransplantation élective ou non (soit un taux stable de 9 à 10% des nouveaux inscrits). L’évolution la plus marquante sur la liste d’attente ces 10 dernières années était le vieillissement de la population des nouveaux inscrits avec une progression de 151% du nombre de receveurs âgés de 55 à 65 ans et de 219% des receveurs âgés de plus de 65 ans entre 2000 et 2010 avec une hausse de la moyenne d’âge des patients à l’inscription de 45 à 51 ans. En 2011, la baisse du nombre de nouveaux inscrits s’explique uniquement par une diminution significative du nombre de nouveaux inscrits de plus de 65 ans (-26%) alors que le nombre d’inscriptions pédiatriques a progressé de 20%.

Le nombre de malades en attente au 1er janvier et en CIT a beaucoup progressé ces 4 dernières années. Alors que la part des malades en CIT était proche de 10% (autour de 50 malades) avant 2006, elle atteint désormais 31,7% des malades en attente au 1er janvier 2012 contre 26,8% au 1er janvier 2011. En l’absence d’une liste de motifs de mise en CIT, il est difficile d’expliquer plus précisément les raisons menant à la mise en CIT de près d’un tiers des malades en attente un jour donné. Une des explications possibles est que la durée d’attente est désormais un paramètre important dans le calcul du score Foie pour les malades avec CHC et dans la crainte d’une récidive, les malades sont mis en CIT en cas d’amélioration de la maladie initiale. Il peut s’agir aussi d’une meilleure connaissance de l’outil CRISTAL par les professionnels et d’un recours plus fréquent à la mise en CIT comme modalité de gestion de la liste d’attente, en particulier dans l’attente du résultat d’un down staging chez un malade présentant un CHC trop volumineux. Pour mieux cerner les indications réelles de mise en CIT, un nouveau thésaurus des motifs de mise en CIT vient d’être installé dans Cristal receveur.

Le nombre de malades restant inscrits au début de l’année 2012 est de 941 malades contre 932 au début de l’année 2011, soit moins de 1% de progression. Ce taux d’accroissement annuel dépassait 15% depuis maintenant 3 ans (+20,5% en 2010 et +15,6% en 2009).  Cette inversion de tendance est multifactorielle avec non seulement un recul du nombre de nouveaux inscrits et une progression de l’activité de greffe en 2011, mais aussi une augmentation constante depuis 3 ans du nombre de sortie de liste pour amélioration qui atteint 97 malades en 2011 contre 48 en 2009.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) et la cirrhose alcoolique représentent chacune plus d’un quart des indications principales de greffe avec un taux qui se maintient entre 6 et 7 pmh depuis deux ans. Ensuite, viennent les cirrhoses post-hépatite C et les retransplantations électives qui représentent respectivement 9,2% et 6,3% des inscriptions en 2011, les autres indications n’excédent pas quant à elle les 5%. La baisse  conséquente de 26% et 33% en 2 ans du nombre d’inscriptions pour cirrhoses post-hépatite C et post-hépatite B et de 34% en 1 an de celles pour hépatite fulminante mérite d’être relevée. Ces chiffres doivent être interprétés avec précaution car l’indication principale de greffe n’est pas toujours aisée à déterminer selon la présentation terminale de la maladie hépatique (cirrhose, hépatite fulminante, carcinome hépatocellulaire ou encore récidive virale sur le premier greffon), dans un contexte souvent multifactoriel (alcool, infection par le virus de l’hépatite B et/ou C, intoxication médicamenteuse…) mais sont possiblement à rapporter au progrès des thérapies anti-virales B et C et à une prise en charge plus précoce des patients. Les données actuelles ne permettent pas de trancher entre une présentation terminale plus fréquemment tumorale que cirrhogène de la maladie hépatique ou un élargissement des indications de greffe pour le carcinome hépatocellulaire. La saisie de plusieurs maladies hépatiques est possible lors de l’inscription dans Cristal depuis 2006. Alors que l’enquête prospective réalisée sur la cohorte 2003-05 avait mis en évidence la présence d’un CHC dans 32% des nouvelles inscriptions, ce taux est estimé entre 33 et 35% au cours des 4 dernières années. La cirrhose « isolée » (c'est-à-dire sans CHC), qu’elle soit virale, alcoolique, toxique ou autre, est saisie dans 50 à 53% des nouvelles inscriptions depuis l’introduction du score. Entre 2007 et 2010, le nombre de nouveaux inscrits présentant un CHC (en indication principale ou associée) a progressé de 18% contre 19% pour la composante cirrhose isolée, progressions qui s’avèrent proportionnelles à la croissance de l’activité d’inscription pour cette période. En 2011, la baisse de l’activité d’inscription pour les receveurs adultes concerne principalement les composantes « retransplantation » (-13%) et « cirrhose isolée ».

La répartition des MELD à l’inscription dépend de l’indication de greffe. Pour les cirrhoses isolées, le pourcentage de nouveaux inscrits avec MELD bas (<15) est passé de 27,9 à 20,8% entre 2007 et 2011, reflet probable du caractère prématuré de la greffe pour ces malades à l’exception de ceux bénéficiant de la composante experts. A l’inverse, le pourcentage de nouveaux inscrits pour cirrhose isolée avec MELD haut (>30) a progressé de 16,4 à 24,8% entre 2007 et 2011 (dont 15,9% pour les MELD > 35). En moyenne, en 2011, 76% des patients porteurs d’un CHC ont un MELD à l’inscription inférieur à 15 et 93% ont un MELD inférieur à 20.

Tableau F2. Evolution des principaux indicateurs de pénurie en greffe hépatique

      

 

L’évolution de la pénurie peut être mesurée par 3 indicateurs :

• le nombre de receveurs en attente au 1er janvier de l’année pour un greffon (0,8 receveurs début 2011 pour un greffon hépatique utilisable) ;
• le nombre de nouveaux inscrits pour un greffon (1,3 inscrit en 2011 pour un greffon utilisable) ;
• le nombre total de candidats pour un greffon (2,1 candidats en 2011 pour un greffon utilisable dans l’année)

Tableau F3. Caractéristiques démographiques des donneurs de foie et des malades inscrits selon leur devenir en liste d'attente de greffe de foie en 2011

      

 

Tableau F4. Evolution du nombre de nouveaux inscrits en attente d'une greffe hépatique selon l’indication et incidence par million d'habitants (pmh)

      

 

Tableau F5. Répartition des MELD à l'inscription suivant l'indication

      

 

Durée d’attente avant greffe

Estimée sur l’ensemble de la cohorte des malades inscrits entre 2010 et 2011 à l'exclusion des malades inscrits en super urgence (SU) et des greffes issues de donneurs vivants dirigés, la durée médiane de séjour en liste d'attente avant greffe hépatique est de 6,6 mois et a augmenté significativement par rapport aux périodes 2003-2006 et 2007-2009 (3,6 mois et 4,4 mois). Pour les malades inscrits à partir du 1er janvier 2006, la durée médiane d’attente est significativement plus longue chez les malades de groupe sanguin 0 et B (proche de 6 mois) et diffère selon les équipes où elle varie de 3 à 9,2 mois (hors équipes fermées ou équipes pédiatriques). L’analyse des médianes d’attente pour la même période en fonction de l’octroie d’une priorité ou non montre l’efficacité évidente du système de priorité nationale pour les super-urgences. La médiane d’attente pour les malades sans priorité et ceux avec composantes experts est similaire alors que le 3ème quartile est nettement plus court pour les seconds,  en conformité avec les modalités d’application de la composante experts ciblant des malades dont la gravité clinique n’est pas reflétée par la valeur basse du MELD et qui se voit attribuer des points supplémentaires au score, immédiatement ou progressivement sur trois à six mois, les plaçant en compétition avec des cirrhoses graves après un certain délai d’attente.

Figure F1. Durée d'attente selon la période d'inscription (1995-2011)

      

 

Tableau F6. Durées d'attente avant greffe par groupe sanguin et âge des malades inscrits à partir du 1er janvier 2006 sur la liste d'attente d'une greffe hépatique

      

 

Figure F2. Durée d'attente selon la priorité (2008-2011)

      

 

Tableau F7. Durées d'attente avant greffe par équipe, des malades inscrits à partir du 1er janvier 2006 sur la liste d'attente d'une greffe hépatique

      

 

La durée médiane d’attente varie de 3,0 à 9,2 mois selon les équipes (hors équipes fermées) mais l’interprétation de ces différences brutes entre les équipes doit demeurer prudente car il existe d’importantes variations des caractéristiques des malades inscrits. La durée d’attente dépend également des politiques d’inscription et de greffe qui diffèrent entre les équipes.

Il faut également noter que pour une équipe nouvellement autorisée (par exemple Tours), les effectifs relativement faibles combinés au peu de recul disponible pour les malades toujours en attente influencent le calcul de la médiane d’attente. Il est donc nécessaire de l’interpréter avec précaution comme le montre d’ailleurs les intervalles de confiance.

Mortalité en liste d’attente

L’année 2006 s’était distinguée par un taux d’incidence élevé de décès en liste d’attente, suivie d’une baisse significative de 27% entre 2006 et 2008. En 2009 et 2010, ce taux a progressé de 13,6% en 2 ans pour atteindre 195,2 pour 1000 patients x année en 2010. L’année 2011 se distingue par une baisse sans précédent avec un taux de décès en attente de 142,2 patients x année. Le pourcentage de décès parmi les nouveaux inscrits a décru de 7,7% à 5,9% en 1 an, tout comme celui calculé sur l’ensemble des candidats, en baisse de 7,1% à 5,5%. Cette baisse est d’autant plus remarquable que le nombre de sujets à risque et la durée d’exposition au risque (la durée d’attente) augmentent depuis plusieurs années. Alors que le taux d’incidence pour le critère combiné décès et sortie de liste pour aggravation était en augmentation constante depuis 2006, il a diminué significativement pour atteindre le taux de 252,8 pour 1000 patients x année, taux qui s’avère même inférieur à celui enregistré en 2006. Cette baisse est la conséquence de la réduction importante du taux de décès sans augmentation, pour la 1ère année depuis la mise en place du score foie, du taux de retrait de liste pour aggravation de la maladie. La baisse du taux de décès observée entre 2007 et 2009 était probablement liée à la mise en place en mars 2007 du « score foie » avec un accès aux greffons devenu proportionné à la gravité des malades. La mise en place d’un modèle gravitaire en février 2011, en remplacement de la priorité locale, a probablement permis d’optimiser un peu plus l’accès à la greffe des malades les plus urgents en faisant patienter en attente ceux dont le pronostic vital n’est pas engagé. Les patients présentant un CHC concentraient le risque de retrait de liste pour aggravation, tumorale en l’occurrence, le plus élevé. Des ajustements des paramètres du score foie ont été réalisés en 2010 et 2011 dans le but d’accélérer l’accès à la greffe pour les malades présentant une tumeur évoluée sans cirrhose, ce qui a probablement participé à stabiliser le taux de retrait de liste pour aggravation de la maladie, en permettant une compétition plus juste entre les différentes indications de greffe.

Tableau F8. Evolution du nombre de décès et des sorties pour aggravation de la maladie avant greffe sur la liste d'attente depuis 2006 chez les malades en attente d'une greffe hépatique

      

 

En 2011, 240 candidats à la greffe hépatique sont décédés ou sont sortis de liste pour aggravation, soit un taux d’incidence du décès ou de l’aggravation de 252,8 pour 1 000 patients année.

L’indicateur, qui somme le nombre de décès et le nombre de sortis de liste pour aggravation, permet de donner une indication plus précise des sorties de listes pour aggravation de l’état de santé du malade.

Prélèvement en vue de greffe hépatique

En 2011, 1 176 (74,8%) des 1 572 donneurs décédés prélevés en France en état de mort encéphalique ont été prélevés d’un greffon hépatique (greffé ou non), soit, par rapport à 2010, une progression nette de 6,1% du nombre de greffons hépatiques prélevés sur donneurs décédés. Avec un taux de 75,1% en 2010, l’efficacité du prélèvement hépatique (nombre de donneurs prélevés d’au moins un foie sur le nombre de donneurs prélevés d’au moins un organe) n’a pas augmenté car la hausse de l’activité de prélèvement hépatique reste inférieure à celle observée des donneurs prélevés d’au moins un organe en 2011. En baisse constante depuis 2005, il avait atteint son taux le plus bas en 2008 (67,2%), avant de progresser à  nouveau pour atteindre 75,1% en 2010, probablement en partie grâce au prélèvement de donneurs plus âgés, l’âge moyen des donneurs de greffons hépatiques ayant augmenté de 46,9 à 51,8 ans en 5 ans.

Tableau F9. Evolution du nombre de donneurs prélevés d'un greffon hépatique parmi les donneurs décédés de mort encéphalique prélevés d'au moins un greffon

      

 

Tableau F10. Evolution de l'activité de prélèvement de greffons hépatiques issus de donneurs vivants (hors domino)

      

 

Attribution des greffons et priorités

Le nombre de demandes de Super Urgence (SU) pour les receveurs adultes et pédiatriques accordées par le collège d’experts a baissé de 13,1% entre 2010 et 2011 mais reste comparable aux valeurs observées entre 2007 et 2009. Si l’on rapporte au nombre total de candidats inscrits dans l’année, le pourcentage de malades dont la demande de SU a été accordée s’élève respectivement à 4,5% des inscrits adultes et à 25,7% des receveurs de moins de 18 ans. Sur l’ensemble des candidats, ce pourcentage baisse régulièrement depuis 5 ans (10,1% en 2006,  7,2% en 2007 et 5,6% en 2011) dans un contexte de croissance de la liste d’attente adulte. Le taux de refus des demandes adressées au collège d’experts, qui oscillait entre 7 et 10% depuis 3 ans, reste stable à 7% en 2011. La priorité Urgence Régionale a disparu en février 2009 avec un report des indications spécifiques de la pédiatrie vers la catégorie prioritaire nationale des SU.

Cette diminution sensible en 5 ans du recours à la SU est liée d’une part à une relative stabilité de l’incidence des défaillances hépatiques aigues (une centaine par an) et d’autre part à une baisse des demandes pour retransplantation précoce après non fonction primaire (de 35,6% en 2006 à 28,1% en 2011), interprétée comme un moindre recours à des donneurs dits à critères élargis pour les malades en grande défaillance hépatique. En effet, leur accès à la greffe est désormais compatible avec les délais très courts imposés par la gravité de leur état de santé grâce à la mise en place du score foie en mars 2007. 

Les caractéristiques des malades faisant l’objet d’une demande de SU sont leur âge (81,3% ont moins de 56 ans et 25,2% moins de 18 ans) et le sexe ratio avec une surreprésentation des femmes (10,3% du total des inscrits de sexe féminin versus 4% du total des inscrits de sexe masculin). Pour 45,3% des greffes réalisées via la priorité super-urgence, les malades n’ont pas été greffés en isogroupe sanguin.

En 2011, parmi les 139 malades pour lesquels une SU a été accordée, 112, ont pu être greffés et 14 malades sont décédés en attente ou sont sortis de liste pour aggravation. Enfin 13 sont sortis de liste pour amélioration.

 

Pour des malades ayant des particularités cliniques, et pour lesquels le score n’octroie pas suffisamment de points pour accéder à la greffe dans le temps imparti par la gravité de leur maladie, il est possible de recourir à la composante experts, accordée après avis du collège d’experts, qui attribue des points supplémentaires à un malade, soit immédiatement, soit progressivement. Pour une compétition plus juste entre les malades, le nombre maximum de points accordés par la composante experts a été abaissé de 1 000 à 800 points en février 2010 puis de 800 à 600 points pour les patients relevant de l’exception « ascite réfractaire » depuis mai 2011. La composante experts, en place depuis juillet 2007, a été accordée à 239 malades en 2011 (contre 249 en 2010 et 176 en 2009) soit une activité qui s’est stabilisée après 3 ans de progression considérable (+96% entre 2008 et 2011). Alors que les composantes experts font l’objet de recommandations détaillées émanant des sociétés savantes concernées, on observe une augmentation du taux de refus des demandes de 7% à 31% en 5 ans. Rapporté au nombre total de candidats adultes en attente pour la période, le taux de demandes acceptées a diminué pour la première fois depuis la mise en place de la composante experts et est repassé en dessous de 10%. Les caractéristiques des malades bénéficiant d’une composante expert sont leur âge (11,6% ont 66 ans ou plus vs 5,8% du total des inscrits) et le sexe ratio avec une surreprésentation des femmes (14,3% du total des inscrits de sexe féminin versus 8,2% du total des inscrits de sexe masculin). La surreprésentation des malades de groupe O (50,5% vs 42,8 % du total des inscrits) relevée en 2010, n’est pas observée en 2011.  Le recours à la dérogation de groupe est devenu exceptionnel avec 4% de dérogation en groupe compatible parmi les demandes de composantes acceptées (contre plus de 20% avant 2010).

En 2011, parmi les 242 malades pour lesquels une demande de composante experts a été accordée, 205 (84,7%) ont pu être greffés contre 225 sur 252 (89,3%) en 2010, soit une baisse de 8,9% en 1 an. Seules 11 demandes sur les 242 concernaient des enfants. Les greffes réalisées via la composante experts représentent près de 65,3% des attributions prioritaires adultes contre 64,7% en 2010.

En conséquence, pour l’année 2011, 29,6% (348 sur 1 176) des greffons prélevés sur sujets décédés ont été attribués de manière prioritaire contre 27,2% en 2010, malgré la suppression de la priorité urgence régionale en 2009, avec une légère inflexion en 2011 du nombre d’attribution prioritaire liée à la composante expert.

Tableau F11. Evolution des modalités d'attribution pour les greffes hépatiques réalisées à partir de donneurs décédés

      

 

Tableau F12. Evolution des demandes de priorité (2007-2011)

      

 

Le Tableau F12 présente les demandes de priorités acceptées selon l’année de demande de 2007 à 2011. Le tableau F13 décrit les caractéristiques des malades dont les demandes de priorité ont été acceptées en 2011 tandis que le Tableau F14 présente le devenir de ces malades selon l’année de la demande de la priorité. Les chiffres totaux sont différents de ceux présentés dans le Tableau F15 (tous les malades en attente), qui présentent le devenir des malades selon l’année de sortie de liste, que la priorité soit encore active ou non au moment de la sortie de liste. En effet, le devenir en liste d’attente des malades faisant une demande de priorité peut survenir alors que la priorité acceptée n’est plus active et l’année de demande (calendaire) ne correspond pas forcément à l’année de sortie.

Tableau F13. Caractéristiques des malades dont la demande de priorité a été acceptée en 2011 selon le type de priorité

      

 

Tableau F14. Devenir des malades ayant fait l'objet d'une demande de priorité en 'super-urgence' ou en 'urgence' selon l'âge du receveur

      

 

Tableau F15. Devenir des malades selon la dernière priorité active par année de sortie* de la liste d'attente (2008-2011)

      

 

Activité de greffe hépatique

En 2011, 1 164 greffes hépatiques ont été réalisées contre 1 092 en 2010 et 1 011 en 2008 (+6,6% en 1 an et +15,1% en 3 ans), portant le taux de greffe à 17,9 pmh. Quatorze de ces greffes ont été réalisées à partir d'un donneur vivant (contre 49 en 2005), 19 dans le cadre d'une greffe en domino (contre 8 en 2010) et 92 à partir d'un foie partagé prélevé sur donneurs décédés, se déclinant en 45 greffes d’hémi-greffons droits et 45 greffes d’hémi-greffons gauches dont 33 attribués à des enfants. Deux hémi-greffons gauches refusés en France ont été proposés et greffés à l’étranger. L’augmentation du nombre de partages hépatiques observée en 2007 et 2008 après la mise en place, en octobre 2006, d’une priorité pédiatrique nationale sur le foie gauche des greffons de donneurs adultes âgés de 18 à 30 ans, ne s’est pas poursuivie avec en moyenne entre 40 et 45 greffons faisant l’objet d’un partage hépatique depuis 3 ans. A noter, que 2 hémigreffons droits n’ont pas été greffés.

Vingt-deux équipes ont réalisé des greffes en 2011, dont 3 avec une orientation pédiatrique exclusive et 13 avec une orientation adulte exclusive. En fait, 23 équipes étaient autorisées à la greffe en 2010 : l’équipe de Lyon Edouard Herriot a fusionné en août 2010 avec celle de Lyon Croix Rousse et une nouvelle équipe s’est crée à Tours en décembre 2010. Trois équipes parmi les 19 équipes à orientation adulte ont réalisé moins de 25 greffes en 2011. Cinq équipes ont réalisé 14 greffes à partir de donneurs vivants en 2011 (contre 17 en 2010), qui ont bénéficié dans 50% des cas à un receveur pédiatrique. Fait nouveau depuis 3 ans, 10 receveurs adultes ont reçus des foies gauches. Dans le cas des greffes réalisées à partir de donneur vivant, les donneurs sont dans près de 60% des cas un ascendant direct (père, mère).

En 2011, 5 greffes hépatiques ont été réalisées à partir d’un prélèvement sur donneurs décédés après arrêt cardiaque, dont 4 avec succès, sur les sites de La Pitié Salpêtrière et Beaujon, portant à 8 le nombre total de greffe dans le cadre de ce programme ouvert au prélèvement et à la greffe hépatique depuis janvier 2010.

L’évolution du nombre de greffes hépatiques combinées est marquée en 2011 par une progression de 27,4% en 1 an et un retour aux valeurs observées en 2008. La combinaison principale concerne les greffes foie-rein (48 des 65 greffes combinées). Les greffes foie-rein ne font plus l’objet d’une priorité régionale depuis février 2009 du fait de la prise en compte de la présence d’une insuffisance rénale dans le calcul du MELD. En cas d’attribution du greffon hépatique dans l’ordre du score foie, le greffon rénal suit automatiquement le greffon hépatique. Par contre, les patients en attente d’une greffe combinée cœur-foie et poumon-foie font l’objet d’une priorité à l’échelon régional pour l’attribution du greffon cardiaque ou pulmonaire et l’année 2011 se distingue par 7 greffes foie-cœur et 5 greffes poumon-foie.

 

Tableau F16. Evolution du nombre de greffes hépatiques

      

 

Tableau F17. Evolution du nombre de greffés hépatiques selon l’indication et incidence par million d'habitants (pmh)

      

 

Tableau F18. Evolution du lien de parenté avec le donneur et âge du receveur pour les greffes avec donneur vivant

      

 

Tableau F19. Répartition des malades greffés selon le type de donneur et la partie greffée chez les receveurs adultes et pédiatriques (âge à l'inscription)

      

 

Tableau F20. Nombre de greffes hépatiques effectuées par équipe en 2011

      

 

Tableau F21. Nombre de greffes hépatiques par équipe et par année

      

 

Tableau F22. Evolution du nombre de greffes hépatiques combinées

      

 

Survie post greffe

Globalement, la survie du receveur après une greffe hépatique réalisée entre 1993 et 2010 est de 92,8% à un mois, 84,0% à un an, de 72,5% à cinq ans et 62,4% à dix ans. La survie en greffe hépatique est telle que la durée médiane de survie (durée à partir de laquelle la probabilité de décès est de 50%) n'est pas observée. L’analyse univariée de la survie montre une amélioration significative des résultats selon les cohortes de malades greffés (p<0,001) avec une survie à 1 mois et à un an significativement meilleure pour la cohorte 2000-2004 par rapport à celle de 1995-1999. Elle montre aussi une différence significative dans les résultats selon l’indication, l’âge du receveur et le degré d'urgence (p<0,001). La survie après retransplantation est significativement meilleure s’il s’agit d’une retransplantation tardive (plus de 3 mois après la greffe initiale).

Lors de la mise en place du score foie, certains craignaient que l’accès à la greffe de malades plus graves compromette globalement les résultats post greffe. L’analyse de l’impact du score sur les résultats de la greffe réalisé en 2010 révèle d’une part, que le score de MELD à la greffe est un facteur pronostique de la survie du greffon, et d’autre part, que le taux d’échec de la greffe à un an n’a pas augmenté malgré l’augmentation du MELD moyen à la greffe. L’étude du bénéfice de la greffe hépatique en fonction du MELD et de l’indication montre qu’il devient significatif en moyenne 7 mois après l’inscription mais reste non significatif à deux ans pour les malades avec cirrhoses isolées de MELD inférieur à 16 et les malades CHC TNM1 MELD inférieur à 16. Le bénéfice à la greffe à  deux ans est significatif pour les patients avec cirrhose isolée MELD supérieur à 16 et les patients avec un CHC hors TNM1 MELD bas et il augmente en fonction de la sévérité du TNM et du MELD

Tableau F23. Répartition des malades déclarés vivants, en fonction du délai écoulé depuis les dernières nouvelles : état de la base au 31 décembre 2011 des malades ayant eu une greffe hépatique entre 1993 et 2010

      

 

Le pourcentage de malades, pour lesquels le suivi n’est pas renseigné depuis plus de 2 ans ou est manquant est particulièrement bas en 2011 concernant seulement 3,4% des dossiers (29% en 2000, 13% en 2002, 4% en 2005, et 9,4% en 2010). Ce pourcentage est cependant extrêmement variable d’une équipe à l’autre.

Figure F3. Survie globale du receveur après greffe hépatique (1993-2010)

      

 

Le tracé des courbes de survie et les résultats des tableaux de données ne sont pas observés s’il n’y a pas au moins 15% des effectifs de départ, ceci pour garantir une certaine stabilité des résultats sur le long terme. Néanmoins, la garantie des résultats est liée à l’exhaustivité des suivis saisis dans Cristal.

En effet, il faut permettre un recul nécessaire à suffisamment de malades de chaque cohorte pour estimer les taux de survie (par exemple, pas d’estimation de la survie à plus de 1 an pour la cohorte 2008-2010 dont les malades greffés en 2010 ont seulement 1 an de suivi dans Cristal). 

Figure F4. Courbe de survie du receveur hépatique selon la période de greffe

      

 

Figure F5. Survie du receveur après greffe hépatique selon la pathologie à la première inscription (1993-2010)

      

 

Figure F6. Survie du receveur après greffe hépatique selon l'âge du receveur (1993-2010)

      

 

Figure F7. Survie du receveur après greffe hépatique après une inscription en super-urgence (1993-2010)

      

 

Figure F8. Survie du receveur après une retransplantation précoce, péri-opératoire ou tardive du foie (1993-2010)

      

 

Figure F9. Courbe de survie du receveur hépatique selon le type de donneur (1993-2010)

      

 

Tableau F24. Estimation du nombre de malades porteurs de greffons fonctionnels au 31 décembre 2011 par équipe de suivi

      

 

Malgré l’amélioration de l’exhaustivité des données de suivi des malades greffés hépatiques, il n’est pas possible d’obtenir le nombre de malades porteurs d’un greffon fonctionnel par simple interrogation de Cristal. Ainsi, l’estimation de ce nombre a été effectuée en deux étapes basées sur l’ancienneté des données de suivi du malade :

Dans un premier temps, nous avons dénombré les porteurs d’un greffon fonctionnel dans Cristal (malades déclarés vivants sans arrêt de fonction du greffon) dont les dernières nouvelles dataient de moins de 18 mois (suivi annuel obligatoire dans Cristal). Pour les malades qui n’avaient pas fait l’objet d’une déclaration de décès ou d’arrêt de fonction du greffon depuis plus de 18 mois, le nombre de porteurs d’un greffon fonctionnel a été estimé en leur appliquant les taux de survie du greffon estimés sur la population globale.

Le nombre total de porteurs d’un greffon fonctionnel correspond à la somme de ces deux valeurs. Le chiffre ainsi estimé est encadré par deux bornes :

            - la borne inférieure correspond à l’hypothèse la plus pessimiste, selon laquelle les malades non suivis sont considérés comme en arrêt fonctionnel de greffon. Cela signifie que seuls les greffés qui n’avaient pas fait l’objet d’une déclaration de décès ou d’arrêt de fonction du greffon au 31 décembre de l’année et dont les données de suivi dataient de moins de 18 mois étaient porteurs d’un greffon fonctionnel à cette date,

            - la borne supérieure correspond à l’hypothèse la plus optimiste, selon laquelle les malades non suivis sont considérés comme porteurs d’un greffon fonctionnel.

En d’autres termes, tous les greffés qui n’avaient pas fait l’objet d’une déclaration de décès ou d’arrêt de fonction du greffon au 31 décembre de l’année, quelle que soit l’ancienneté des données de suivi, étaient vivants et porteurs d’un greffon fonctionnel à cette date.

Le nombre de malades porteurs d’un greffon fonctionnel est un indicateur important de la charge de travail des équipes médico-chirurgicales de greffe qui doivent assumer le suivi d’une cohorte chaque année grandissante de malades sous traitement immunosuppresseur. Le nombre de porteurs d'un greffon fonctionnel estimé au 31 décembre 2011 varie, d'une équipe de suivi à l'autre, de 0 à 1 278 malades. Le nombre estimé de malades porteurs d’un greffon fonctionnel en France est de 10 381  au 31 décembre 2011 (dont 20 porteurs estimés étaient suivis par des équipes n’ayant plus d’autorisation de greffe en 2011).

Conclusion

Le contexte global de la greffe hépatique en 2011 est celui :

• D’une diminution singulière du nombre de nouveaux inscrits adultes alors que le nombre et le taux d’incidence augmentait sans exception tous les ans avec une hausse annuelle historique de 7,7% en 2010, dans un contexte de vieillissement de la population des nouveaux inscrits en attente d’une greffe hépatique, par ailleurs comparable à celui des donneurs. Ce vieillissement des receveurs à l’inscription est observé en greffe rénale depuis plusieurs années mais se réalise en présence d’une adéquation à l’âge pour l’allocation des greffons, ce qui n’est pas le cas en greffe hépatique.
• D’une augmentation de l’activité de greffe de 6,6% en 1 an et de 15,1% en 3 ans liée à l’augmentation de l’activité de prélèvement sur donneurs décédés, sans augmentation du taux de prélèvement efficace des greffons hépatiques, ni du taux de partage hépatique.
• d’une pénurie de greffons qui persiste même si le taux de croissance du nombre total de candidats a diminué de 11,7 à 3,1%, avec des besoins qui restent supérieurs aux possibilités de greffe. Globalement, les 1 164 greffons disponibles en 2011 n’ont couvert les besoins que de 47,3% des 2 462 candidats à la greffe (contre 60,5% en 2005, 49,0% en 2009 et 45,8% en 2010), soit 2,1 candidats pour un greffon utilisable dans l’année (contre 1,7 en 2005).
• D’une baisse significative du taux de décès en liste d’attente et du taux combiné décès + aggravation en liste nationale d’attente alors que des modifications sont intervenues début 2011 dans les conditions d’application du score foie.
• D’un allongement de la médiane d’attente, multifactoriel, lié en partie aux changements de modalité d’attribution des greffons, avec un système privilégiant les malades urgents mais aussi à un recours plus fréquent à la mise en contrindication comme stratégie de gestion de la liste d’attente.
• D’une amélioration à travers le temps de la qualité des résultats et l’absence d’impact négatif sur la survie post greffe immédiate de l’attribution des greffons hépatiques via le score foie et la greffe de malades plus graves.
• D’un recours peu fréquent aux donneurs vivants avec la rédaction en 2009 et la publication en 2010 de recommandations formalisées d’experts sur la greffe rénale et hépatique à partir d’un donneur vivant en collaboration avec les sociétés savantes concernées.
• D’un recours limité au partage hépatique, concentré que sur quelques équipes motivées et expérimentées.
• De la poursuite de l’activité de greffe hépatique à partir de donneurs décédés après arrêt cardio-circulatoire.

Le recul du taux de mortalité ou du retrait de liste pour aggravation observé en 2011 vient confirmer l’efficacité du Score foie comme modalité d’attribution des greffons hépatiques, en place depuis mars 2007, permettant un accès aux greffons proportionné à la gravité des malades. Ce score permet d’optimiser autant que possible le choix du receveur vers le malade le plus urgent (concept du « juste à temps »), mais au détriment de patients estimés moins sévères dont la durée d’attente s’allonge et peut être au prix d’une détérioration de la qualité de vie.

La mise en place du score s’est accompagnée par ailleurs :

• d’une baisse du recours à la super urgence, en particulier pour retransplantation,
• d’une explosion des demandes de composantes experts avec une augmentation importante du nombre de greffes réalisées via la composante experts.

L’année 2011 se démarque par une baisse du nombre de demandes et une hausse significative du taux de refus des demandes par le collège d’experts conduisant à une diminution du nombre de greffes réalisées via la composante experts. La majorité des demandes de composante experts concernent des malades avec une cirrhose isolée et MELD bas (<20) et présentant des complications de type ascite réfractaire et encéphalopathie. L’impact sur la survie en liste d’attente de la présence d’une ascite réfractaire et d’une encéphalopathie a été étudié pour mieux prendre en compte ces éléments dans le score, en particulier pour les malades avec des MELD bas ou intermédiaires. L’étude conclut à un effet significatif de ces deux complications même après ajustement sur le MELD, avec un niveau de risque pour la cohorte la plus récente (2007-2009) comparable à celui des malades avec MELD entre 28 et 30. En conséquence, le nombre de points accordés à la composante « ascite réfractaire » a été abaissé à 650 en mai 2011, plaçant ainsi ces malades en compétition avec les malades porteurs d’une cirrhose décompensée MELD 29. La même mesure sera prochainement entreprise pour les composantes demandées au titre de l’encéphalopathie.

Des ajustements des paramètres du score foie ont été conduits début 2011. L’allocation des greffons via la priorité locale stricte a été remplacée par un modèle géographique prenant en compte les distances horaires entre le centre de prélèvement et le centre de greffe, couplé à un modèle « gravitaire » (faisant un compromis entre la gravité du malade et la distance au greffon). Ainsi plus la gravité d’un malade en attente est estimée sévère par le score, plus son « aire géographique d’influence » pour la proposition de greffons est large. A l’inverse, en cas de prélèvement local et d’absence de patients avec un score jugé suffisamment élevé sur la liste locale, un greffon pourra être proposé à un patient d’un autre centre.

Un bilan, 7 mois après la mise en place du modèle gravitaire, a été présenté au groupe de travail « Greffe hépatique » et s’avère plutôt positif. L’analyse de l’indicateur combiné taux de décès en attente et sortie pour aggravation de la maladie montre une baisse de 8,9% à 7,3 % entre avant et après la modification du score, répartie sur toutes les indications mais concernant surtout les malades avec un MELD élevé. La répartition des classes de MELD pour les malades avec cirrhose isolée et sans composante experts montre une baisse du nombre de greffes pour toutes les classes de MELD inférieur à 20, une  disparition de celles de MELD inférieur à 15 (dont on sait maintenant qu’elles sont prématurées) et une augmentation pour toutes les classes de MELD supérieur ou égal à 20 à l’exception des malades entre 26 et 29 de MELD.

Du fait de la modification de la cinétique d’accès à la greffe des CHC intervenue en février 2011 avec une augmentation du seuil maximal de points obtenus à la fin de la fenêtre de transplantation, les malades avec CHC qui avaient accumulé une longue durée d’attente (plus de 12 mois voir plus de 2 ans) se sont retrouvés soudainement en haut de la liste d’aide au choix selon le score foie et greffés, sans impact majeur à ce jour sur le taux de décès ou de retrait de liste pour aggravation des malades.

Toutefois, l’accès à  la liste puis à  la greffe des malades porteurs d’un CHC pourrait être encore optimisé. Actuellement, il n’y a pas de règles fixes d’indication à l’inscription, ni règles de sortie de liste pour aggravation ou amélioration de la maladie tumorale, favorisant le maintien sur liste et l’augmentation des candidats pour CHC et particulièrement des malades hors critères de Milan (>TNM2), représentant désormais 38% des nouveaux inscrits pour CHC. Cela engendre une compétition importante non seulement avec les malades inscrits pour une autre pathologie que le CHC mais aussi entre les malades inscrits pour CHC, pourtant de gravité intrinsèque et de pronostic différents.

Il existe donc dans le Score foie une cohabitation de logiques différentes en fonction des indications. Seuls les malades avec cirrhose évoluent en fonction de leur gravité (estimée sur le MELD) indépendamment du temps sur liste. Pour les malades présentant un CHC stade TNM2, la majorité d’entre eux ont un score de MELD inférieur à 15 et seule la durée d’attente intervient dans le calcul du score, malgré une gravité tumorale et un risque de décès différents. L’équité consiste plutôt, comme le propose le MELD pour les cirrhoses, à obtenir un risque résiduel de décès ou de sortie de liste pour aggravation comparable d’un malade à l’autre. Cela consiste donc à faire patienter sur liste les malades sans progression tumorale mais aussi d’être en mesure de les accélérer en cas de progression tumorale, tout en conservant des critères d’efficience consensuels en termes de résultats post greffe attendus. Le groupe technique score foie, associé à un groupe d’experts mandatés par les sociétés savantes concernées, ont travaillé sur des propositions d’amélioration du score foie avec pour objectif de mieux définir des règles d’inscription et de sortie de liste et de définir des règles d’attribution prenant en compte l’hétérogénéité du pronostic des CHC avec des risques de sortie de liste et de récidive très différents. La proposition retenue par le groupe de travail est d’intégrer aux autres critères du TNM la valeur prédictive de l’AFP à l’inscription, en tant que variable pronostique sur la récidive tumorale post greffe. Avant sa mise en œuvre, une simulation des cinétiques d’accès à la greffe, des taux de décès et des taux de sortie de liste, doit être réalisée par la plate forme de simulation puis la proposition sera présentée devant le comité médical et scientifique de l’Agence.