Le rapport d’activité de génétique postnatale constitue un outil important notamment dans le cadre de la réalisation des SROS et de la mise en place du second plan maladies rares. Ce rapport unique en Europe, créé relativement récemment est en constante évolution pour s’adapter aux évolutions des pratiques.

Matériel et méthodes

Les données de génétique postnatale correspondent à l’activité 2013 des laboratoires. Elles ont été recueillies de manière spécifique en coopération avec Orphanet. La base de données a été figée le 27 février 2014. Les modifications apportées après cette date n’ont pas été prises en compte. 
Quatre laboratoires n’ont pas transmis leur rapport d’activité avant le gel de la base de données, cependant plus de 98% des laboratoires contactés ont rendu leur rapport annuel d’activité.

Laboratoires de génétique postnatale

Parmi les 229 laboratoires ayant déclaré une activité à l’Agence de la biomédecine, 111 ont au moins une activité de cytogénétique y compris cytogénétique moléculaire et 200 au moins une activité de génétique moléculaire. Près d’un tiers des laboratoires autorisés pour la génétique moléculaire le sont uniquement pour une activité limitée. Dans cette dernière situation l’activité peut être limitée à un ou plusieurs examens de réalisation et d’interprétation généralement plus simples (tableaux POSTNATAL1 et POSTNATAL2).
Les deux cartes de la figure POSTNATAL1 montrent la répartition géographique des laboratoires sur le territoire français. Toutes les régions (hormis la Corse, la Guadeloupe et la Guyane) possèdent au moins un laboratoire de cytogénétique constitutionnelle. La répartition de cette activité sur le territoire donne une indication sur l’organisation et l’offre de soins. En revanche, la répartition géographique de l’activité de génétique moléculaire ne donne d’information que sur l'existence des laboratoires mais en aucun cas ne permet d'appréhender l'offre de soins de proximité. Souvent les laboratoires travaillent en réseau. En effet, les prélèvements voyageant, certains d’entre eux proposent un diagnostic pour l'ensemble de la France. Les laboratoires ayant une activité non limitée ne peuvent pas et ne doivent pas développer un catalogue complet de diagnostics car ils doivent maintenir l’expertise nécessaire à l’analyse et l’interprétation des résultats. Seule une cartographie des consultations de génétique pourrait montrer l'accès aux soins au niveau régional.

Tableau POSTNATAL1. Laboratoires ayant une activité de génétique postnatale d'après les déclarations faites dans les rapports d'activité

Tableau POSTNATAL2. Activités pratiquées par les laboratoires de génétique moléculaire ayant une autorisation limitée

Répartition des laboratoires de cytogénétique et de génétique moléculaire postnatale ayant déclaré une activité de génétique postnatale sur le territoire français

Figure POSTNATAL1. Répartition géographique des laboratoires de cytogénétique et de génétique moléculaire postnatale ayant déclaré une activité en 2013

Résumé de l'activité de génétique postnatale

Tableau POSTNATAL3. Résumé de l'activité de génétique postnatale

Activité de cytogénétique

L’activité des laboratoires de cytogénétique postnatale (hors puce) semble diminuer progressivement ces trois dernières années. En 2013, 67 469 individus ont bénéficié de FISH ou d’un caryotype.
Avec 65 159 examens en 2013, le caryotype reste très pratiqué en génétique postnatale (tableau POSTNATAL3). Cependant une diminution du nombre de ce type d’examens semble se dessiner ces 3 dernières années (-9% entre 2011 et 2013).
Il est important de noter que les 4 laboratoires qui n’ont pas rendu leur rapport d’activités dans les temps sont des laboratoires de cytogénétique et que par conséquent les chiffres nationaux sont probablement légèrement sous évalués. Néanmoins, nos estimations montrent que leur activité si elle avait été incluse dans le rapport annuel ne se suffirait pas à compenser la diminution observée au niveau nationale.
Les indications qui ont vu leur nombre d’examens le plus diminuer entre 2012 et 2013 sont « Retard mental, malformation, anomalies du développement » (-13,7%) et « Etudes familiales » (-9,9%). Une hypothèse serait un transfère de technologie du caryotype vers les puces, mais l’augmentation du nombre d’examens par puces réalisées en 2013 n’est pas suffisante pour expliquer cette tendance.

Les analyses d’hybridations in situ (FISH) sont souvent réalisées en complément d’un caryotype. La diminution du nombre de ces examens est probablement liée à une meilleure définition de cet item dans le formulaire de recueil d’activité, les FISH de confirmation ayant été exclues.

Les grands groupes d’indications sont présentés dans le tableau POSTNATAL4. Les examens de cytogénétique postnatale sont plus souvent prescrits pour expliquer un trouble de la reproduction, néanmoins le taux d’anomalies diagnostiquées pour cette indication est le plus faible (figure POSTNATAL2).
A noter que le nombre d’examens total n’est pas nécessairement égal à la somme des résultats de caryotypes probablement en raison d’échecs de culture.

En plus de ces grands groupes d’indications définis en collaboration avec les sociétés savantes de cytogénétique, l’Agence de la biomédecine recueille spécifiquement le nombre de cas de trisomies 21 diagnostiquées en génétique postnatale (tableau POSTNATAL5). Cette donnée fait partie du dispositif global de suivi du dépistage de la trisomie 21 au premier trimestre et fait l’objet d’une analyse dans ce contexte (cf. rapport annuel d’activité de diagnostic prénatal). En 2013, plus de 498 diagnostics de trisomies 21 ont été posés par les laboratoires de cytogénétique. Cette donnée devra être consolidée avec celles des 4 laboratoires de cytogénétique qui n’ont pas adressé leur rapport annuel d’activité dans les délais.

Tableau POSTNATAL4. Activité de cytogénétique postnatale en 2013 selon l'indication

Tableau POSTNATAL5. Suivi du nombre de cas de trisomie 21 en diagnostic postnatal

Figure POSTNATAL2. Fréquence des anomalies identifiées par caryotype en 2013 selon l'indication et le type d'anomalie

Activité de recherche d'une anomalie chromosomique par analyse moléculaire

Les recherches d’anomalies chromosomiques par analyse moléculaire sont des techniques aussi bien utilisées par les laboratoires de cytogénétique que par les laboratoires de génétique moléculaire.
L’organisation des différents laboratoires ou plateformes est très variable, ce qui rend compliqué le recueil de l’activité dans ce domaine. L’information qui a semblé la plus pertinente étant le nombre de patients ayant accès à un diagnostic par cette technologie, le choix a été fait d’analyser le nombre de dossiers rendus. Cette donnée correspond à un résultat diagnostique rendu au prescripteur après analyse des puces et validation de l’anomalie génétique identifiée par une autre technique (en général FISH ou PCR).

Analyse par puces

Au total, le rapport d’activité recense près de 13 700 dossiers d’analyses par puces rendus en 2013. Ce chiffre est en augmentation de plus de 1 500 examens (+12,8%) par rapport à 2012 (tableau POSTNATAL3). Cette augmentation correspond à la montée en charge de l’utilisation de cet examen du fait notamment d’une appropriation de cette technologie par les laboratoires et les prescripteurs. Avec la mise en place du second plan maladies rares, cette tendance devrait se confirmer dans les prochaines années, d’autant plus que les laboratoires n’arrivent actuellement pas à satisfaire pleinement la demande.
Dans près de 95% des cas, les puces sont utilisées pour des analyses pangénomiques et non pour des analyses ciblées. L’indication majoritaire est « Déficience intellectuelle ou trouble des apprentissages dans un cadre syndromique». Notons encore une fois que 4 laboratoires de cytogénétique n’ont pas transmis leurs données à l’Agence de la biomédecine, alors que certains d’entre eux réalisent des analyses par puces.

Tableau POSTNATAL6. Evolution des examens ciblés par puces

Tableau POSTNATAL7. Examens pangénomiques par puces en 2013

Autres recherches d'anomalies chromosomiques par analyse moléculaire (MLPA, QF-PCR, QMPSF...)

D’autres techniques de génétique moléculaire permettent la recherche d’anomalies chromosomiques, notamment : la MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification), QF-PCR (Quantitative Fluorescence - polymerase chain reaction) et la QMPSF (Quantitative Multiplex PCR of Short Fragments). Plus de 14 000 examens utilisant ces types de techniques ont été déclarés par les laboratoires en 2013. Ce chiffre qui était en constante augmentation depuis 2010 (+9% entre 2011 et 2012) a légèrement diminué en 2013.
Une part de ces examens est réalisée dans le contexte de validation d’un autre examen notamment d’une puce.
L’interprétation de cette évolution nécessitera un recul plus important. Cette donnée sera donc analysée avec une attention particulière l’année prochaine.

Tableau POSTNATAL8. Evolution des autres recherches d’anomalies chromosomiques par analyse moléculaire (MLPA, QF-PCR, QMPSF …)

Activité de génétique moléculaire

En 2013, 429 191 examens de génétique moléculaire ont été réalisés en France (tableau POSTNATAL3). Ils incluaient 25 672 examens de pharmacogénétique (6 %) (Tableau POSTANATAL15).
Nous avons décidé de baser l’identification des maladies sur la classification de l’encyclopédie Orphanet. Ainsi peuvent être comptabilisées comme deux pathologies distinctes deux formes d’une même maladie enregistrées sous deux numéros ORPHA différents.

Génétique des maladies

En 2013, les laboratoires français avaient développé des examens diagnostiques pour 1 439 maladies différentes (selon la classification Orphanet). Ces maladies étant dans leur grande majorité rares, voir extrêmement rares, 1 244 maladies ont réellement fait l’objet de recherche diagnostique. Ces examens ont concerné un peu plus de 1 400 gènes différents (tableau POSTNATAL9). Au total, environ 350 000 personnes ont eu un examen de génétique moléculaire, qu’il s’agisse de cas index (personne symptomatique chez qui on fait le diagnostic) ou d’apparentés.
Deux indications, « hémochromatose » et « thrombophilie non rare » (2 gènes) représentent à elles seules plus de 40 % des examens réalisés en 2013 (tableau POSTNATAL10). Il s’agit des 2 seuls examens de génétique moléculaire répertoriés dans la nomenclature des actes de biologie médicale. Si en volume ce chiffre est important, il ne faut pas oublier qu’en charge de travail l’analyse de gènes complexes est beaucoup plus chronophage et coûteuse que ces deux examens.
La liste des 50 examens les plus réalisés en France (tableau POSTNATAL11) montre la présence de plusieurs maladies pour lesquelles les gènes impliqués sont des gènes de susceptibilité. Une réflexion globale sur l’intérêt de tels examens devra être menée. A titre d’exemple plus de 59 248 (15%) examens ont porté sur des gènes du HLA en 2012 (hors indication de greffe). Les laboratoires français ont développé entre 1 et plus de 100 diagnostics de maladies différentes, mais près de 30% d’entre eux ne proposent qu’un ou deux tests (Tableau POSTNATAL14).
Les maladies génétiques sont très majoritairement rares, voire très rares. Développer des examens diagnostiques pour ces dernières peut se révéler très complexe. Ainsi, les laboratoires se sont généralement spécialisés, 96 laboratoires sont seuls à proposer le diagnostic d’une (ou de plusieurs) maladie(s) en France. Au final, 890 maladies (62 %) ne sont diagnostiquées que dans un seul laboratoire (tableau POSTNATAL12).
Certaines maladies sont plus fréquemment proposées au diagnostic. Dans la majorité des cas il y a une relation entre le nombre de laboratoires offrant un examen et le nombre d’examens totaux réalisés. Une analyse de niveau 1 consiste en la recherche des mutations les plus fréquentes dont le lien de causalité avec la maladie étudiée est clairement établi. La technique utilisée est généralement simple et souvent basée sur des dispositifs spécifiquement développés pour une recherche ciblée. En conséquence, le résultat d’une analyse de niveau 1 est le plus souvent binaire et toutes les mutations ne sont généralement pas étudiées. Une analyse de niveau 2 consiste en l’analyse exhaustive du gène, la technique peut être simple ou complexe. Toute technique de balayage pour rechercher des mutations inconnues entre dans ce cadre. Pour ce faire, le laboratoire devra assurer notamment la prise en charge d’échantillons d’autres laboratoires lorsque les analyses de niveau 1 n’ont pas permis de mettre en évidence de mutation et si le contexte clinique le justifie. Il devra également assurer la veille technologique et scientifique, la participation à l’organisation du contrôle de qualité, le lien avec un centre de référence de la maladie s’il existe. Le laboratoire réalisant une analyse de niveau 1 est en relation avec un laboratoire de niveau 2 pour cette même analyse. Il est souhaitable que ce dernier laboratoire soit celui qui organise le contrôle de qualité (tableau POSTNATL10). Une amélioration du recueil de cette information (niveau de l’examen) par les laboratoires sera utile pour mieux appréhender le travail en réseau.
La figure POSTNATAL3 montre la fréquence des maladies par nombre d’examens pratiqués et illustre la rareté de la majorité des maladies génétiques. En effet, plus d’un tiers des maladies ne sont réalisées au maximum que 10 fois dans l’année et un autre tiers entre 10 et 50 fois.
Le nombre d’examens est plus élevé que le nombre d’individus testés car pour une même maladie l’analyse de plusieurs gènes en parallèle ou successivement peut être nécessaire pour poser un diagnostic.

En 2012, 36 laboratoires ont réalisé des examens en utilisant des appareils permettant des analyses NGS (next generation sequencing). Un certain nombre d’entre eux ont été dotés de cette technologie grâce au 2nd plan maladies rares. Une particularité du NGS est la possibilité d’analyser des panels de gènes dans un même temps. Cette évolution des pratiques est suivie par l’Agence de la biomédecine et devrait conduire à une modification à moyen terme du recueil des données dans le cadre du rapport annuel d’activité. En effet, l’approche est alors très souvent plus comparable à celle des puces (ciblées le plus souvent, mais potentiellement pangénomiques).
Par ailleurs, il faudra s’assurer du maintien de l’exercice en réseau des laboratoires qui individuellement ne pourront développer l’expertise nécessaire à l’interprétation des résultats obtenus sur l’ensemble d’un génome.

Tableau POSTNATAL9. Activité de génétique moléculaire postnatale (hors pharmacogénétique)

Tableau POSTNATAL10. Nombre d'examens et de laboratoires pour une maladie étudiée par au moins dix laboratoires par génétique moléculaire postnatale en 2013

Tableau POSTNATAL11. Evolution sur 3 ans de l’activité pour les 50 indications faisant l'objet du plus grand nombre d'examens en 2013

Figure POSTNATAL3. Répartition des maladies par nombre d'examens réalisés en 2013

Tableau POSTNATAL12. Description de l'activité de génétique moléculaire postnatale

Tableau POSTNATAL13. Evolution de l'activité de dépistage néonatal de la mucoviscidose

Tableau POSTNATAL14. Evolution du pourcentage de laboratoires selon le nombre de diagnostics de génétique moléculaire proposés

Activité de pharmacogénétique

En 2013, 47 laboratoires ont eu une activité de pharmacogénétique.
Une augmentation continue du nombre d’examens de pharmacogénétique réalisés par les laboratoires est observée depuis 2010. (tableau POSTNATAL15).
Un travail important de redéfinition des catégories des examens de pharmacogénétique est en cours afin de mieux appréhender les pratiques en la matière.
Les laboratoires devront notamment, lorsqu’ils étudient un gène, être en mesure d’en connaître l’indication lorsqu’il peut y en avoir plusieurs.
On peut remarquer une augmentation importante de la réalisation d’examens « toxicité de l’abacavir », dont le nombre passe de 3 900 en 2012 à 6 417 en 2013.

Tableau POSTNATAL15. Evolution de l'activité de pharmacogénétique

Tableau POSTNATAL16. Examens de pharmacogénétique pour lesquels au moins 150 analyses ont été effectuées en 2013