Le diagnostic préimplantatoire (DPI) s'entend du diagnostic biologique réalisé à partir de cellules prélevées sur l'embryon in vitro. Il concerne les couples, qui du fait de leur situation familiale, ont une forte probabilité de donner naissance à un enfant atteint d'une maladie génétique d'une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic (article L.2131-4 Code de la Santé Publique). Le DPI ne peut être effectué que lorsqu'a été préalablement et précisément identifiée, chez l'un des parents ou l'un de ses ascendants immédiats dans le cas d'une maladie particulièrement invalidante, à révélation tardive et mettant prématurément en jeu le pronostic vital, l'anomalie ou les anomalies responsables d'une telle maladie. Le DPI comprend les activités suivantes : (i) le prélèvement cellulaire sur l'embryon obtenu par fécondation in vitro, et selon la nature de la maladie génétique (ii) les examens de cytogénétique moléculaire sur la ou les cellules embryonnaires (iii) les examens de génétique moléculaire sur la ou les cellules embryonnaires.
L'indication de recourir à un DPI fait l'objet d'une attestation établie après concertation au sein d'un CPDPN associant l'équipe de diagnostic préimplantatoire et celle d'AMP. L'attestation est signée par le médecin titulaire du diplôme d'études spécialisées de génétique médicale.
Matériel et méthodes
Les centres de DPI adressent chaque année leur bilan d'activité à l'Agence de la biomédecine. Les informations concernent le bilan des demandes et des tentatives d'AMP de l'année N-2 afin de pouvoir renseigner l'issue des tentatives jusqu'à l'accouchement. Il faut noter qu'il n'y a pas forcément de liens entre les demandes et les tentatives d'AMP d'une même année.
En 2016, la France comptait quatre centres de DPI : Paris-Clamart, Strasbourg, Montpellier et Nantes. Un centre de DPI a été autorisé à Grenoble en octobre 2017. Il n'apparait dans pas dans ce rapport qui porte sur l'activité 2016.
Indications disponibles pour un diagnostic préimplantatoire en France en 2016
La liste des indications disponibles est représentée dans le tableau DPI1. Les indications sont réparties selon la technique (génétique moléculaire, cytogénétique) et par mode d'hérédité, en s'appuyant sur la classification Orphanet des affections.
Les maladies génétiques sont dans leur grande majorité des maladies rares, voire très rares. Il existe plus de 6 000 maladies génétiques différentes. Il est à noter qu'une maladie n'est associée qu'à un seul numéro Orphanet même si plusieurs gènes peuvent en être la cause. Or une mise au point est nécessaire pour chaque gène. Pour comptabiliser le nombre d'indications disponibles le nombre de gènes n'a pas été pris en compte, sauf pour les situations où le mode d'hérédité était différent.
Au total en 2016, sur cette base, outre les anomalies de structure décelées en cytogénétique, 246 maladies génétiques différentes ont bénéficié d'une mise au point en vue d'un DPI, dont 25 nouvelles indications de maladies génétiques. Parmi l'ensemble des maladies monogéniques, 62% (153) ne sont disponibles que dans un seul centre et 5% (13) sont disponibles dans les 4 centres de DPI.
Tableau DPI1. Indications disponibles pour un DPI en 2016
O : Nouvelles indications disponibles en France depuis le 1er janvier 2016
X : Indications disponibles en France
(1) Incohérence entre le code Orpha et le libellé (en attente rectificatif du laboratoire)
Demandes examinées dans le cadre d'un diagnostic préimplantatoire
On observe une nette augmentation (+20%) du nombre de dossiers examinés en 2016 par rapport à l'année 2015, augmentation portant principalement sur les dossiers de génétique moléculaire (+29%) par rapport aux dossiers de cytogénétique (+7%) (Tableau DPI2). La proportion de demandes acceptées sur les demandes examinées est stable à l'échelon national (75,6% soit 694) (Tableau DPI3) avec une proportion de 73% pour les dossiers de génétique moléculaire et 80% pour les dossiers de cytogénétique (Tableau DPI5) et quelques disparités entre les quatre centres (Tableau DPI4).
Sur les 246 maladies monogéniques étudiées en 2016, 11 représentent 50% des demandes acceptées (Tableau DPI7). On note une augmentation régulière du nombre de demandes acceptées en génétique moléculaire (+ 36% en 2016 par rapport à 2015).
Les motifs de refus en 2016 (Figure DPI1) sont proches de ceux observés en 2015, et pour les cinq dernières années, la difficulté ou l'impossibilité à mettre en œuvre l'AMP et l'absence d'indication de DPI représentent les motifs les plus fréquents de refus. Au regard de l'altération possible de la fertilité dans le délai d'attente pouvant limiter la mise en œuvre de l'AMP, raccourcir le délai de prise en charge des couples reste toujours un objectif prioritaire pour les équipes.
L'accès au DPI est représenté sur les figures DPI2 et DPI3. La référence choisie est la population de femmes âgées de 18 à 45 ans. A l'échelle nationale, les disparités d'accès au DPI selon le lieu de résidence des couples (Figure DPI2), présente quelques variations par rapport à 2015. En considérant la distribution des lieux de résidence selon le centre de DPI consulté (Figure DPI3), on observe une distribution relativement équilibrée entre les centres, la zone de couverture plus large pour Paris-Clamart reflétant le nombre important d'indications assurées exclusivement par ce centre.
Tableau DPI2. Evolution de la répartition des demandes examinées par technique de 2012 à 2016*
* A partir de 2015, les demandes dont la décision de prise en charge nécessite l'analyse d'informations complémentaires ont été exclues.
Tableau DPI3. Evolution de la fréquence des demandes acceptées par rapport aux demandes examinées de 2012 à 2016
|
|
2012 |
2013 |
2014 |
2015 |
2016 |
|
Demandes examinées |
729 |
805 |
755 |
766 |
918 |
|
Demandes acceptées |
566 |
608 |
606 |
582 |
694 |
|
% Demandes acceptées / Demandes examinées |
77,6% |
75,5% |
80,3% |
76,0% |
75,6% |
Tableau DPI4. Fréquence des demandes acceptées par rapport aux demandes examinées par centre en 2016
|
|
Montpellier |
Nantes |
Paris |
Strasbourg |
France |
|
Demandes examinées |
235 |
237 |
264 |
182 |
918 |
|
Demandes acceptées |
196 |
183 |
170 |
145 |
694 |
|
% Demandes acceptées / Demandes examinées |
83,4% |
77,2% |
64,4% |
79,7% |
75,6% |
Tableau DPI5. Fréquence des demandes acceptées par rapport aux demandes examinées par technique en 2016
|
|
Génétique moléculaire |
Cytogénétique |
|
Demandes examinées |
572 |
346 |
|
Demandes acceptées |
416 |
278 |
|
% Demandes acceptées / Demandes examinées |
72,7% |
80,3% |
Tableau DPI6. Répartition par indication des demandes examinées en cytogénétique en 2016
|
|
Demandes de prises en charge |
|
|
|
Examinées |
Acceptées |
|
Translocations Robertsoniennes |
80 |
69 |
|
Translocations réciproques |
209 |
181 |
|
Maladies récessives liées à l'X |
8 |
6 |
|
Autres anomalies chromosomiques |
49 |
22 |
Tableau DPI7. Evolution du nombre de demandes acceptées en génétique moléculaire pour les indications les plus fréquentes* de 2013 à 2016
*Au moins 10 demandes sur une année de la période 2013-2016.
Figure DPI1. Evolution des motifs de refus de 2012 à 2016*
* A partir de 2015, les demandes présentées à la consultation spécialisée dont la décision de prise en charge nécessite l'analyse d'informations complémentaires ont été exclues.
Figure DPI2. Accès au DPI selon le lieu de résidence des couples en 2015 et 2016
Figure DPI3. Lieu de résidence des couples pour lesquels une demande a été examinée dans chacun des centres en 2016
Tentatives d'AMP pour diagnostic préimplantatoire
Le DPI est une démarche qui nécessite le recours à une fécondation in vitro. Plusieurs étapes relatives à l'assistance médicale à procréation (AMP) et au diagnostic génétique sur l'embryon sont donc nécessaires avant le transfert d'un d'embryon indemne de la maladie chez la femme.
L'évaluation des résultats de l'activité biologique de DPI (génétique moléculaire, cytogénétique) doit prendre en compte celle de l'étape préalable des différentes tentatives d'AMP qui vont conditionner le nombre d'embryons disponibles (embryons frais, embryons congelés) pour effectuer le diagnostic biologique, dans l'optique d'un transfert en vue d'une grossesse et d'un accouchement.
Les tentatives d'AMP conduisant à la réalisation du diagnostic génétique préimplantatoire comprennent différentes étapes qui peuvent être résumées dans le schéma suivant :
Les tentatives d'AMP s'enrichissent de la possibilité de congélation, à différentes étapes de la procédure (ovocytes, embryons, embryons biopsiés, embryons diagnostiqués indemnes).
Dans une première partie, les résultats globaux de l'activité d'AMP pour DPI sont présentés en comparaison avec ceux des 4 années précédentes. Puis, pour mieux apprécier la place des différents indicateurs dans l'évolution des résultats et au regard de la diversité des pratiques, sont déclinés :
- les résultats des tentatives d'AMP pour DPI avec transfert immédiat d'embryons ou plus rarement transfert mixte (embryons frais et congelés)
- les tentatives d'AMP pour DPI avec transfert exclusif d'embryons congelés. Les résultats des tentatives sont produits sur les cinq dernières années afin de suivre les évolutions des indicateurs.
Considérant l'activité globale (Figure DPI4) en 2016, 199 enfants sont nés vivants (issus de 180 accouchements) suite à un DPI ; en 2015, il s'agissait de 227 enfants nés vivants (issus de 207 accouchements). Ces données se répartissent en :
- Tentatives d'AMP pour DPI avec transfert immédiat d'embryons ou transfert mixte (embryons frais et congelés) (Figure DPI6) : en 2016, pour les 717 couples pris en charge, 125 accouchements ont été rapportés (taux accouchement par transferts de 27%) avec 138 enfants nés vivants. En 2015, on notait pour 703 couples, 154 accouchements (taux accouchement par transferts de 30%) avec 170 enfants nés vivants.
- Tentatives d'AMP pour DPI avec transfert exclusif d'embryons congelés (Figure DPI8) : en 2016, pour les 317 couples pris en charge, 55 accouchements ont été rapportés (taux accouchement par transferts de 18%) avec 61 enfants nés vivants. En 2015, on notait pour 246 couples, 53 accouchements (taux accouchement par transferts de 23%) avec 57 enfants nés vivants.
Considérant l'évolution de l'activité (Figure DPI4), le nombre de ponctions et de décongélations est en augmentation de 11% par rapport à 2015. La part d'embryons décongelés (Tableau DPI8) représente 29% (372/1295) avec des variations sensibles entre les centres (de 20% à 33%).
Baisse du taux de transfert / nombre de ponctions : de 64% à 60%
Le taux de transfert rapporté au nombre de ponctions et de décongélations est passé de 64% en 2015 à 60% en 2016 (Figure DPI4), baisse portant sur le transfert par ponction (de 57% en 2015 à 50% en 2016) (Figure DPI6 et Tableau DPI12) alors que le taux de transfert par décongélation est identique (83%) (Figure DPI8). Il est à noter que le taux d'embryons biopsiés rapporté au nombre d'embryons à J3 est passé de 62% en 2015 à 56% en 2016 pour les embryons frais (Tableau DPI12) alors que pour les embryons décongelés non diagnostiqués avant congélation, le taux d'embryons biopsiés rapporté au nombre d'embryons décongelés est passé de 7% en 2015 à 79% pour 2016 (Tableau DPI15). Le taux de transfert embryonnaire dépend de la fréquence des embryons indemnes de la maladie, fréquence plus élevée en DPI Génétique Moléculaire (GM) (55%) qu'en DPI Cytogénétique (CG) (45%), pour les taux de transfert d'embryons frais ou transfert mixte (Figure DPI5 et Tableau DPI10). Il n'y a pas de modification du rapport GM/CG entre 2015 et 2016.
S'agissant du taux de transfert selon les centres, on relève une diminution dans deux centres entre 2015 et 2016, respectivement de 49% à 40% et de 56% à 40% (Tableau DPI12), sans qu'il y ait de modification du rapport GM/CG pour ces deux centres entre 2015 et 2016 (Tableau DPI8). Le taux de transfert d'embryons congelés entre 2015 et 2016 pour ces deux centres est respectivement, stable à 73% pour un centre et de 81 à 86% pour l'autre centre (Tableau DPI12). Par ailleurs, on note que pour un centre, le nombre d'embryons biopsiés a diminué (52% à 42%) et le nombre d'embryons congelés avant biopsie a augmenté (27% à 30%) (Tableau DPI12). Pour un autre centre, le nombre d'embryons obtenus à J3 a chuté par rapport à la moyenne nationale (48% versus 71%) (Tableau DPI12).
Ces variations pourraient être expliquées par l'évolution des pratiques en particulier vis-à-vis des pratiques de congélation des gamètes ou des embryons.
Baisse du taux d'accouchement par transfert : de 28% à 23%
Rapporté au taux de transfert global d'embryons frais et d'embryons décongelés, le taux d'accouchement est passé de 28% en 2015 à 23% en 2016 (Figure DPI4). Ce taux est passé de 30% à 27% pour les transferts immédiats d'embryons frais ou transferts mixtes (Figure DPI6 et Tableau DPI12), et de 23% à 18% pour le transfert d'embryons congelés (Figure DPI8).
En tenant compte de la technique, ce taux a diminué de 28% en 2015 à 20% en 2016 pour le DPI cytogénétique alors qu'il est resté constant à 31% pour le DPI génétique moléculaire (Tableau DPI10).
L'analyse par centre montre qu'il existe des variations importantes dans le temps. Pour un centre, le taux d'accouchement par transfert embryons frais ou transfert mixte (Tableau DPI12) est passé de 40% en 2015 à 29% en 2016, en soulignant qu'en 2014 il était de 30%. Pour ce même centre, le taux d'accouchement par transfert d'embryons décongelés est passé de 26% en 2015 à 17% en 2016 (il était à 21% en 2014) (données non présentées). Pour un autre centre, on relève que le taux d'accouchement par transfert embryons frais ou transfert mixte est passé 29% en 2015 à 21% en 2016 (il était à 22% en 2014) (Tableau DPI12). Pour les autres centres, les variations de ces taux d'accouchement par transfert sont moindres.
Ces indicateurs devront être suivis attentivement. Actuellement, ils ne sont disponibles que sous une forme agrégée ce qui ne permet pas d'identifier précisément l'origine des variations observées parmi les modifications des pratiques ou une diminution de l'efficacité des tentatives. La mise à disposition de données individuelles par les centres de DPI vers l'Agence de la biomédecine est en cours, ce qui permettra à l'avenir d'améliorer l'analyse de cette activité.
Figure DPI4. Evolution de l'activité d'AMP pour DPI de 2012 à 2016
Tableau DPI8. Indications des tentatives d'AMP pour DPI par technique et par centre en 2016
Tableau DPI9. Fréquence des cycles débutés en vue d'une ponction par rapport aux cycles programmés par centre en 2016
Tentatives d'AMP pour diagnostic préimplantatoire avec transfert immédiat d'embryons ou transfert mixte (embryons frais et congelés)
Figure DPI5. Tentatives d'AMP pour DPI avec transfert immédiat d'embryons ou transfert mixte (embryons frais et congelés)
Figure DPI6. Evolution des tentatives d'AMP pour DPI avec transfert immédiat d'embryons ou transfert mixte (embryons frais et congelés) de 2012 à 2016
Tableau DPI10. Indicateurs de résultats d'AMP pour DPI avec transfert immédiat d'embryons ou transfert mixte (embryons frais et congelés) par technique en 2016
Tableau DPI11. Devenir après ponction des ovocytes dans le cadre d'AMP pour DPI avec transfert immédiat d''embryons ou transfert mixte (embryons frais et congelés) par technique et par centre en 201
Tableau DPI12. Evolution d'indicateurs de résultats d'AMP pour DPI avec transfert immédiat d'embryons ou transfert mixte (embryons frais et congelés) par centre de 2012 à 2016
|
2012 |
2013 |
2014 |
2015 |
2016 |
|
|
Ovocytes |
|
|
|
|
|
|
Ovocytes / ponctions |
14,3 |
14,8 |
14,1 |
16,0 |
|
|
% Ovocytes congelés avant diagnostic / ovocytes |
0,0% |
0,0% |
0,0% |
0,0% |
|
|
% Ovocytes injectés / ovocytes non congelés |
59,8% |
79,5% |
84,1% |
75,0% |
|
|
Embryons |
|
|
|
|
|
|
% Embryons obtenus à J3 / ovocytes injectés |
60,2% |
57,3% |
56,4% |
47,8% |
|
|
% Embryons congelés avant biopsie / embryons obtenus à J3 |
12,7% |
5,6% |
4,8% |
1,4% |
|
|
% Embryons biopsiés / embryons obtenus à J3 |
81,4% |
77,2% |
68,8% |
56,8% |
|
|
% Embryons diagnostiqués / embryons biopsiés |
77,1% |
88,7% |
87,6% |
91,7% |
|
|
% Embryons congelés après biopsie / embryons biopsiés |
7,3% |
10,6% |
24,3% |
17,4% |
|
|
% Embryons indemnes de la maladie / embryons diagnostiqués |
37,8% |
42,5% |
45,6% |
43,4% |
|
|
Embryons transférés / transferts |
1,2 |
1,4 |
1,3 |
1,2 |
|
|
Cycles débutés |
|
26 |
107 |
209 |
251 |
|
% Cycles annulés |
11,5% |
25,2% |
22,0% |
17,1% |
|
|
Transferts |
|
14 |
51 |
92 |
84 |
|
% Transferts / ponctions |
60,9% |
58,6% |
56,4% |
40,4% |
|
|
Grossesses |
|
|
|
|
|
|
% Grossesses échographiques / ponctions |
21,7% |
13,8% |
17,8% |
9,6% |
|
|
% Grossesses évolutives / ponctions |
17,4% |
13,8% |
17,2% |
8,7% |
|
|
% Grossesses échographiques / transferts |
35,7% |
23,5% |
31,5% |
23,8% |
|
|
% Grossesses évolutives / transferts |
28,6% |
23,5% |
30,4% |
21,4% |
|
|
Accouchements |
|
3 |
11 |
27 |
18 |
|
% Accouchements / transferts |
21,4% |
21,6% |
29,3% |
21,4% |
|
|
Nés vivants |
|
3 |
13 |
30 |
19 |
|
Nés vivants / accouchements |
1,0 |
1,2 |
1,1 |
1,1 |
|
2012 |
2013 |
2014 |
2015 |
2016 |
|
|
Ovocytes |
|
|
|
|
|
|
Ovocytes / ponctions |
11,6 |
13,0 |
11,8 |
12,2 |
12,2 |
|
% Ovocytes congelés avant diagnostic / ovocytes |
0,6% |
0,0% |
0,4% |
0,0% |
0,6% |
|
% Ovocytes injectés / ovocytes non congelés |
80,8% |
77,6% |
80,7% |
79,5% |
75,7% |
|
Embryons |
|
|
|
|
|
|
% Embryons obtenus à J3 / ovocytes injectés |
66,2% |
61,3% |
66,0% |
76,3% |
75,8% |
|
% Embryons congelés avant biopsie / embryons obtenus à J3 |
5,7% |
2,9% |
14,0% |
10,9% |
8,5% |
|
% Embryons biopsiés / embryons obtenus à J3 |
82,2% |
81,5% |
75,2% |
74,0% |
78,2% |
|
% Embryons diagnostiqués / embryons biopsiés |
95,1% |
94,7% |
94,2% |
93,2% |
94,3% |
|
% Embryons congelés après biopsie / embryons biopsiés |
4,5% |
10,2% |
0,3% |
10,9% |
10,4% |
|
% Embryons indemnes de la maladie / embryons diagnostiqués |
41,0% |
41,9% |
41,1% |
43,1% |
42,3% |
|
Embryons transférés / transferts |
1,3 |
1,2 |
1,1 |
1,1 |
1,0 |
|
Cycles débutés |
135 |
130 |
170 |
190 |
199 |
|
% Cycles annulés |
5,2% |
4,6% |
1,8% |
2,1% |
4,0% |
|
Transferts |
93 |
69 |
92 |
108 |
113 |
|
% Transferts / ponctions |
72,7% |
55,6% |
55,8% |
58,1% |
59,2% |
|
Grossesses |
|
|
|
|
|
|
% Grossesses échographiques / ponctions |
22,7% |
26,6% |
17,6% |
16,1% |
18,8% |
|
% Grossesses évolutives / ponctions |
20,3% |
25,0% |
18,2% |
15,6% |
16,8% |
|
% Grossesses échographiques / transferts |
31,2% |
47,8% |
31,5% |
27,8% |
31,9% |
|
% Grossesses évolutives / transferts |
28,0% |
44,9% |
32,6% |
26,9% |
28,3% |
|
Accouchements |
25 |
30 |
28 |
28 |
32 |
|
% Accouchements / transferts |
26,9% |
43,5% |
30,4% |
25,9% |
28,3% |
|
Nés vivants |
30 |
32 |
29 |
28 |
35 |
|
Nés vivants / accouchements |
1,2 |
1,1 |
1,0 |
1,0 |
1,1 |
Tentatives d'AMP pour diagnostic préimplantatoire avec transfert exclusif d'embryons congelés
Figure DPI7. Tentatives d'AMP pour DPI avec transfert d'embryons congelés selon le moment de la biopsie en 2016
Figure DPI8. Evolution des tentatives d'AMP pour DPI avec transfert d'embryons congelés de 2013 à 2016
Tableau DPI13. Indicateurs de résultats d'AMP pour DPI avec transfert d'embryons congelés avant diagnostic par technique en 2016
Tableau DPI14. Indicateurs de résultats d'AMP pour DPI avec transfert d'embryons congelés après diagnostic par technique en 2016
Tableau DPI15. Devenir des embryons congelés non diagnostiqués avant congélation par technique et par centre en 2016
Tableau DPI16. Devenir des embryons congelés diagnostiqués avant congélation par technique et par centre en 2016