Matériel et méthode

Les activités de diagnostic prénatal (DPN) font l’objet d’un suivi annuel sur un modèle de dossier fixé par arrêté du ministre de la santé. Tous les laboratoires en activité en 2015 ont transmis leur bilan. Un contrôle de la qualité des données est systématique en relation avec les laboratoires, ce qui permet leur constante amélioration. Les bases de données ont été figées en avril 2017, intégrant toutes les corrections transmises à cette date. Les données complétées ou les corrections transmises après cette date n’ont pas été intégrées dans l’analyse.
Depuis deux ans, les données des caryotypes réalisés après le dépistage d'aneuploïdies sur ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel (ADNlc) ont été recueillies car il s’agit d’une activité nouvelle.

Quelques chiffres clés et leur contexte

Tableau DPN1. Résumé de l'activité de DPN en 2015

Le dépistage de la trisomie 21 fait l’objet en France d’un encadrement juridique particulier (loi de bioéthique 2011 et arrêté du 11 mai 2016 modifiant l’arrêté du 23 juin 2009 modifié fixant les règles de bonnes pratiques en matière de dépistage et de diagnostic prénatals avec utilisation des marqueurs sériques maternels de la trisomie 21). Depuis 2010, ce dépistage est proposé à toutes les femmes enceintes prioritairement sous la forme du dépistage combiné du 1er trimestre : mesure échographique de la clarté nucale et marqueurs sériques maternels (MSM) du 1er trimestre. L’HAS a publié en avril 2017 des recommandations précisant l’ajout au dispositif de la technique ADN libre circulant (ADNlc) avec le maintien en 1ere intention d’un dépistage par les marqueurs sériques (préférentiellement le dépistage combiné du 1er trimestre), mais certaines femmes enceintes ont déjà utilisé ce test ADNlc en 2015. Ces évolutions vont faire l’objet d’une attention particulière et d’un suivi attentif dans les années à venir.

A partir de 2010, la part des femmes enceintes ayant réalisé un dépistage combiné du 1er trimestre a augmenté rapidement pour atteindre 78% de la part des tests de dépistage par les MSM (figure DPN8). Cette évolution s’est accompagnée d’une diminution de la fréquence des tests positifs passant de 9% en 2010 à 4% en 2015 (tableau DPN36) et d’une augmentation de la valeur prédictive positive de ces tests passant de 1,3% en 2009 à 5% en 2015 (tableau DPN7). Le nombre de prélèvements invasifs (amniocentèses et biopsies de villosités choriales) après dépistage a donc diminué fortement, de 9,6% des accouchements en 2009 (N=79105) à 5,5% en 2011 (N=45127). Ce chiffre s’est stabilisé en 2012-2013, et diminue de nouveau depuis 2014 avec 31422 caryotypes réalisés en 2015 (Figure DPN2). Cette évolution est probablement en relation avec l’arrivée de la technique ADNlc (bien qu’elle n’avait pas encore fait l’objet de recommandations en 2015). En effet les laboratoires français ont déclaré 2988 tests ADNlc réalisés en 2014 et 5647 en 2015 (tableau DPN15), mais il est probable que de nombreux autres tests ADNlc ont été réalisés à l’étranger. Le nombre de faux-positifs du test ADNlc est de l’ordre de 1%, rappelant la nécessité de confirmer toujours un test positif par un caryotype fœtal.
Le nombre de diagnostics prénatals de trisomie 21 a augmenté régulièrement jusqu’en 2013, passant de 1918 en 2010 à 1976 en 2013, avec une augmentation de la fréquence des cas rapportés aux naissances (0,233% en 2009 à 0,243% en 2013). En 2014, on note une diminution du nombre de diagnostics prénatals de trisomies 21 (N=1956) qui s’est poursuivie en 2015 (N=1938) mais sans diminution de la fréquence des cas diagnostiqués par rapport aux naissances (0,243% en 2015) (figure DPN5).
La comparaison des différents types de dépistage par les MSM montre que la fréquence des trisomies 21 diagnostiquées est plus élevée après un test combiné du 1er trimestre (0,0011%) ou celui du 2ème trimestre (0,0012%) qu’après un test séquentiel intégré (0,0007%). Cette observation pour la deuxième année consécutive questionne l’intérêt du test de dépistage séquentiel intégré, observation reprise du reste dans les recommandations HAS récemment publiées à propos du dépistage de la trisomie 21 à propos des tests ADN libre circulant dans le sang maternel.

Parallèlement, le nombre de diagnostics de trisomie 21 fait dans l’année qui suit la naissance d’un enfant alors que le diagnostic n’était pas connu en prénatal, ne montre pas de différence significative entre 2011 et 2016, ce qui permet de conclure que la mise en place du dépistage combiné du 1er trimestre a permis de diminuer de moitié le nombre de prélèvements invasifs tout en maintenant le niveau du dépistage (voir le document « Diagnostic génétique postnatal » chapitre « suivi du dispositif de dépistage prénatal de la trisomie 21). Néanmoins, 2 enfants sont nés en 2016 atteints de trisomie 21 alors qu’ils avaient eu un résultat faussement négatif avec le test ADNlc. Ce chiffre sera surveillé dans les années à venir.

Activité des laboratoires de cytogénétique 2015

Prélèvements

Figure DPN1. Evolution du nombre de caryotypes fœtaux réalisés

Figure DPN2. Evolution des différents modes* de prélèvement pour l'établissement du caryotype

*LA : liquide amniotique, VC : villosité choriale, SF : sang fœtal

Anomalies diagnostiquées

L’évolution des anomalies chromosomiques diagnostiquées par caryotype fœtal (tableau DPN2) montre que le nombre de diagnostics prénatals de trisomies 21 a diminué (N=1938 en 2015 contre N=1956 en 2014), néanmoins cette diminution reflète probablement la diminution du nombre de naissances car la fréquence des cas rapportés aux naissances reste stable (0,243%). Les nombres de cas de trisomies 18, trisomies 13 et syndromes de Turner ne subissent pas de changements significatifs. Au total, la fréquence des diagnostics d’anomalies chromosomiques déséquilibrées rapportée aux naissances est restée stable (0,49% des naissances) (tableau DPN2 et figure DPN3). On doit noter qu’au fil des années depuis 2010, on observe une augmentation de la fréquence des diagnostics d’anomalies chromosomiques déséquilibrées à l’issue d’un caryotype (12,3% en 2015 contre 7,1% en 2010) ce qui va dans le sens d’une meilleure utilité des prélèvements invasifs. La moitié des diagnostics d’anomalies chromosomiques déséquilibrées sont faits sur biopsie de villosités choriales (Tableau DPN2), c’est-à-dire précocement dans la grossesse. Néanmoins, on observe une variabilité selon les anomalies : celles qui donnent le plus souvent des signes d’appel échographiques (trisomies 18, 13 et syndrome de Turner) sont en grande majorité faites sur biopsie de villosités choriales, contre seulement 47,3% des diagnostics de trisomie 21 (figure DPN4).

Tableau DPN2. Caryotypes fœtaux et anomalies chromosomiques diagnostiquées de 2010 à 2015

Figure DPN3. Evolution du nombre d'anomalies déséquilibrées

Figure DPN4. Fréquence des types de prélèvements selon les anomalies diagnostiquées en 2015

*LA : liquide amniotique, VC : villosité choriale, SF : sang fœtal, Multiple : prélèvements faits sur au moins 2 tissus différents

Tableau DPN3. Fréquence des anomalies diagnostiquées sur prélèvement de villosités choriales parmi l’ensemble des anomalies

En 2015, les principales indications qui ont conduit à la réalisation du caryotype fœtal sont « le risque évalué par les marqueurs sériques » (43,8%) et « les signes d’appel échographiques » (42,6% en comptant à la fois la clarté nucale augmentée et les autres signes). Néanmoins, on observe que le nombre de cas où l’indication du caryotype est « le risque évalué par les marqueurs sériques » diminue d’année en année (N=13762 en 2015 contre N=18560 en 2014 et N=21362 en 2013). Ces diminutions sont probablement liées à l’utilisation, dans certains cas, d’un test sur ADNlc à l’issue d’un dépistage par marqueurs sériques à risque, dont une plus faible proportion aurait conduit à réaliser un caryotype.  Les laboratoires ayant réalisé des tests sur ADNlc en France ont déclaré 4097 femmes ayant réalisé un test sur ADNlc à l’issue d’un dépistage par marqueurs sériques positifs dont 125 avec un résultat d’anomalie chromosomique déséquilibrée (tableau DPN18), pouvant conduire potentiellement à un caryotype. Le recours à un test sur ADN fœtal réalisé en France pourrait expliquer la moitié de la diminution du nombre de caryotypes pour « risque évalué par marqueurs sériques » observé en 2015. Mais on sait que certains tests sur ADN fœtal circulant ont été réalisés hors du territoire (donnée non chiffrable).

Les caryotypes réalisés uniquement sur l’indication de l’âge maternel ne représentent plus que 0,3% ce qui est à mettre en relation avec le développement du dépistage combiné de la trisomie 21 au 1er trimestre qui est recommandé quel que soit l’âge de la femme enceinte. Dans le cadre du rapport annuel d’activité, les différentes indications étant exclusives (1 seule indication par prélèvement), les autres indications sont donc entendues comme étant « sans dépistage ADNlc  associé » (Tableau DPN4).

Tableau DPN4. Répartition des caryotypes et des anomalies déséquilibrées selon l'indication du prélèvement (2010-2015)

La fréquence des anomalies chromosomiques déséquilibrées (Valeur prédictive positive VPP) la plus élevée est toujours observée sur l’indication « clarté nucale augmentée» (37,1% en 2015), plus élevée encore qu’en 2014 (33,7%), ce qui confirme la pertinence de ce signe échographique dans le dépistage précoce des anomalies chromosomiques et l’importance du maintien de l’échographie fœtale précoce et du contrôle de sa qualité (tableau DPN5).
La VPP de l’ensemble des tests de dépistage par marqueurs sériques pour la trisomie 21 est de 5% (vs 4,1% en 2014) et 6,3% (vs 5,6% en 2014) pour les tests combinés du 1er trimestre (tableau DPN7).

Tableau DPN5. Fréquence des anomalies déséquilibrées diagnostiquées (VPP) selon l'indication de 2010 à 2015

Le nombre de diagnostics prénatals de trisomie 21 a augmenté régulièrement jusqu’en 2013, passant de 1918 en 2010 à 1976 en 2013, avec une augmentation de la fréquence des cas rapportés aux naissances (0,233% en 2009 à 0.243 en 2013). En 2014 on avait noté une diminution du nombre de diagnostics prénatals de trisomies 21 (N=1956) qui s’est poursuivie en 2015 (N=1938) (tableau DPN6). Après analyse des données de l’Insee concernant les naissances au cours des années concernées, il n’y a pas de diminution de la fréquence des cas diagnostiqués par rapport aux naissances (0,243%  en 2015).

Tableau DPN6. Répartition des principales indications selon le type d’anomalies fœtales diagnostiquées de 2010 à 2015

La figure DPN5 met en évidence, d’une part la stabilité du diagnostic de la trisomie 21 sur l’indication « signe d’appel échographique » quand on inclut « la clarté nucale>3,5mm » et d’autre part l’impact croissant du test ADNlc dans le diagnostic de la trisomie 21, déjà évoqué plus haut. On observe que la diminution des diagnostics réalisés après « marqueurs sériques ≥ 1/250 » est compensée par les diagnostics faits après « ADNlc positifs ». Néanmoins, le tableau DPN6 montre que la VPP de la trisomie 21 est toujours plus élevée pour l’indication « clarté nucale augmentée » (20,5% en 2015 contre 19% en 2014) que pour toutes les autres indications, montrant bien l’importance de l’épaisseur de la nuque fœtale dans la trisomie 21 et encore une fois la nécessité du maintien de la qualité de cette mesure échographique. En effet, la VPP de l’indication « autres signes d’appel échographiques » reste beaucoup plus faible pour la trisomie 21 (4,6% en 2015). La VPP de l’indication « marqueurs sériques ≥ 1 /250 » a varié de 4,1% en 2014 à 5% en 2015.

Figure DPN5. Evolution du nombre de trisomies 21 diagnostiquées selon l'indication du prélèvement

Tableau DPN7. Evolution de la fréquence des trisomies 21 diagnostiquées (VPP) selon l'indication de prélèvement

Les données concernant les caryotypes réalisés après un dépistage d’aneuploïdies sur ADNlc sont présentées dans le tableau DPN8. Elles ont commencé à être recueillies pour la première année en 2014. Très peu de caryotypes ont été faits sur cette indication en 2014 (94 seulement). A noter que sur ce petit nombre 20 faux-positifs avait été signalés (soit 21% ce qui paraissait très élevé) dont 3 faux-positifs pour trisomie 21, 5 pour trisomie 13 et 1 pour trisomie 18, les autres correspondants probablement en grande partie à des dépistages d’aneuploïdies des chromosomes sexuels (proposés par certaines firmes commerciales à l’étranger). En 2015, 169 caryotypes ont été réalisés après un dépistage positif des aneuploïdies sur ADNlc, on observe 28 faux-positifs dont 5 pour la trisomie 21, 1 pour la trisomie 13 et 1 pour la trisomie 18. Malgré une taille réduite de l’échantillon, on observe que le taux de faux positif du test ADNlc pour la trisomie 21 sur les deux années 2014 et 2015 est autour de 4%, ce qui rend tout à fait indispensable l’information donnée aux femmes enceintes et l’utilité de la confirmation du diagnostic par une amniocentèse. A noter le nombre élevé de cas « non renseignés » qui correspondent aux cas où le laboratoire de cytogénétique n’a pas su pour quelle anomalie le test ADNlc était positif.

Tableau DPN8. Résultat du caryotype pour l’indication de dépistage d'aneuploïdies sur ADN fœtal circulant dans le sang maternel en 2014 et 2015

Tableau DPN9. Résultats du caryotype en fonction de l'indication du dépistage d'aneuploïdies sur ADN fœtal circulant dans le sang maternel en 2014 et 2015

Issues de grossesse

Tableau DPN10. Issue des grossesses selon la pathologie diagnostiquée en 2015

 Autres recherches

Recherche d'anomalies chromosomiques par analyse moléculaire

Tableau DPN11. Recherche d'anomalies chromosomiques par analyse moléculaire

Activité des laboratoires de génétique moléculaire

Prélèvements sur tissus annexiels embryonnaires ou fœtaux

Les différentes maladies pour lesquelles un diagnostic prénatal est fait par la génétique moléculaire sont identifiées selon la classification de l’encyclopédie Orphanet. Ainsi peuvent être comptabilisées comme deux pathologies distinctes deux formes d’une même maladie enregistrées sous deux numéros ORPHA différents. Le numéro ORPHA est un identifiant unique et stable dans le temps, associé à chaque entité de la classification Orphanet des maladies rares. Cette stratégie permet un recueil rigoureux des données, comparable d’une année sur l’autre. 

En 2015, l’activité de diagnostic prénatal en génétique moléculaire a concerné 2 672 fœtus pour environ 288 maladies génétiques différentes qui sont pour la grande majorité d’entre elles extrêmement rares. Dans un grand nombre de cas il s’agit du diagnostic d’une maladie génétique familiale pour laquelle la proportion de fœtus atteints correspond au risque de récurrence attendu de la maladie. Cette activité est restée remarquablement stable au cours des dernières années. Dans les autres cas, c’est un signe d’appel échographique spécifique d’une maladie qui motive le diagnostic moléculaire, on peut observer que cette proportion s’est très légèrement modifiée au cours des années 2011-2014 qui ont vu beaucoup diminuer le nombre d’amniocentèses dans un contexte chromosomique, entrainant une diminution des diagnostics prénatals moléculaires associés (disomie uniparentale) ou dont les signes d’appel échographiques peuvent être croisés avec ceux de la trisomie 21 (par exemple l’achondroplasie ou la maladie de Prader-Willi). En 2015 on observe une augmentation du nombre d’examens sur signes d’appel échographique. Une interprétation de cette tendance ne pourra être faite qu’après un suivi sur un plus long terme.

Lorsque le diagnostic de la maladie génétique est avéré, la grossesse est le plus souvent interrompue, compte-tenu de la gravité des affections et de la connaissance familiale de la maladie. Le chiffre d’interruptions de grossesse recueilli est probablement sous-estimé en raison des grossesses non comptabilisées car perdues de vue.
La mucoviscidose, la drépanocytose, l’amyotrophie spinale, la dystrophie myotonique de Steinert, l’achondroplasie et le syndrome XFragile représentent à eux seuls près de la moitié des diagnostics prénatals réalisés. De très nombreuses maladies génétiques sont si rares qu’elles ne sont l’objet que de quelques diagnostics par an. On peut penser qu’avec les nouvelles techniques d’étude de l’ADN (NGS), le diagnostic des maladies rares va encore se diversifier.

Tableau DPN12. Description de l'activité de génétique moléculaire par pathologie en 2015